Трансплантация костного мозга является наиболее эффективным методом лечения лейкемии. Введенный больному здоровый костный мозг регенерирует кроветворные ткани в его организме. Но нужен донор костного мозга - человек, готовый добровольно пройти не очень сложную медицинскую процедуру. Каковы показания к трансплантации костного мозга? Как проходит процедура? Какие осложнения могут возникнуть?
Трансплантация костного мозга - это процедура, проводимая в больнице и заключающаяся в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пациенту. Их задача - восстановить кроветворную систему пациента, поврежденную в ходе неракового или опухолевого заболевания.
Гемопоэтические стволовые клетки могут быть получены не только из костного мозга, но и выделены из периферической крови или пуповинной крови.
По происхождению собранных клеток мы различаем 3 типа трансплантации:
- аутогенная трансплантация (донором стволовых клеток является сам пациент)
- сингенная трансплантация (т.е. изогенная, когда донором стволовых клеток является идентичный брат-близнец пациента)
- аллогенная трансплантация (донор стволовых клеток является неродственным или родственным, но не идентичным близнецом реципиента)
Трансплантация костного мозга: виды
Трансплантация костного мозга в зависимости от происхождения пересаженного материала:
Ауто-ТГСК (аутогемопоэтическая трансплантация стволовых клеток)
Это процедура, предполагающая трансплантацию собственных гемопоэтических стволовых клеток пациента, взятых у него до применения миелосупрессивного лечения, т.е. разрушения костного мозга.
Преимущества аутогенной трансплантации:
- позволяет использовать миелоаблативное лечение очень высокими дозами химиотерапии или лучевой терапии; эффект от такой терапии - полное, необратимое разрушение костного мозга, в котором протекает опухолевой процесс; эта модель терапии эффективна у пациентов с заболеваниями, чувствительными к высоким дозам цитостатиков
- низкий риск серьезных осложнений после трансплантации; реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) не наблюдается, так как пациенту пересаживают собственные гемопоэтические стволовые клетки, взятые ранее
- отсутствие риска отторжения трансплантата, так как пересаживаются собственные ткани пациента
- нет необходимости в иммуносупрессивной терапии после трансплантации
- верхняя возрастная граница реципиентов - 70 лет, при этом для окончательной квалификации на проведение процедуры учитывается не только возраст пациента, но и его общее состояние, наличие сопутствующих заболеваний и прогрессирование раковой болезни
Недостатки аутогенной трансплантации:
- метод лечения, применяемый у больных с маломассивной и низкостадийной раковой опухолью - в противном случае существует риск недостаточной очистки трансплантируемого материала от раковых клеток и непреднамеренной реимплантации, что может привести к рецидиву болезнь
- благоприятной реакции «трансплантат против лейкемии» (GvL) нет
- высокий риск рецидива (около 45%)
ИЗОГЕННЫЙ (СИНГЕННЫЙ) ПЕРЕВОД
Это процедура, основанная на трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, взятых у брата-близнеца пациента. Очень важно, чтобы братья и сестры были генетически идентичными, т.е. они должны были произойти от монозиготной (гомозиготной) беременности двойней.
АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ (алло-ТГСК)
Это процедура, при которой трансплантат исходит от человека, который не является идентичным близнецом пациента. Донор стволовых клеток должен соответствовать HLA-антигенам реципиента и может быть или не быть родственником.
В настоящее время подавляющее большинство трансплантаций выполняется с использованием материала, взятого от неродственных доноров.
Преимущества аллогенной трансплантации:
- позволяет применить предшествующую химиотерапию или лучевую терапию в дозах, вызывающих полную деструкцию пораженного костного мозга, аналогично аутологичной трансплантации
- пересаживается костный мозг от здорового донора, поэтому отсутствует риск контаминации трансплантируемого материала раковыми клетками и рецидива заболевания
- может иметь место благоприятная реакция «трансплантат против лейкемии» (GvL)
- есть небольшой риск рецидива (около 10%)
Недостатки аллогенной трансплантации:
- выполняется у людей в возрасте до 60 лет
- в связи с трансплантацией чужеродных тканей и клеток, взятых у донора, в организме реципиента могут развиться опасные для жизни осложнения; не менее 10-30% пациентов, перенесших процедуру, имеют побочные реакции, которые включают, прежде всего, реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или оппортунистические инфекции
- найти совместимого донора может быть сложно
- Есть риск отторжения в связи с трансплантацией чужеродных тканей
- необходимость иммуносупрессивного лечения после трансплантации
Трансплантация костного мозга: подбор донора
Отбор донора для аллогенной трансплантации костного мозга включает главный комплекс гистосовместимости (MHC), который включает несколько генов, кодирующих антигены лейкоцитов человека (HLA).
Правильный выбор донора имеет решающее значение для успеха процедуры. В противном случае высока вероятность многих опасных для жизни реципиента осложнений, таких как реакция «трансплантат против хозяина» (донорские клетки распознают ткани реципиента как чужеродные и уничтожают их) и отторжение трансплантата.
Стоит отметить, что:
- совпадение групп крови между донором и реципиентом не требуется
- нет верхнего возрастного предела для донорства гемопоэтических стволовых клеток
- реципиент и донор трансплантата не обязательно должны быть одного пола, нет противопоказаний для пересадки костного мозга от женщины мужчине и наоборот
Донором костного мозга обычно является родственник, как правило, брат или сестра пациента, поскольку в этом случае наиболее высока вероятность полного совпадения HLA с реципиентом.
В ситуации, когда для реципиента не найден антиген-совместимый семейный донор, необходимо приступить к поиску неродственного донора. Это возможно благодаря глобальному реестру добровольцев, заявивших о своей готовности стать донорами гемопоэтических клеток.
Трансплантация костного мозга: подготовка донора к процедуре
Перед забором костного мозга у донора врач должен убедиться, что донор здоров и в его организме не развивается инфекция или рак. Требуется выполнить:
- развернутые лабораторные анализы крови
- электрокардиография (ЭКГ)
- рентгенограмма грудной клетки
- УЗИ брюшной полости
Кроме того, донор должен быть исключен на наличие инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита, цитомегаловирусом (ЦМВ) и вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ).
Трансплантация костного мозга: подготовка пациента к процедуре
Каждый вид трансплантации гемопоэтических стволовых клеток требует применения препаратов, снижающих иммунитет реципиента, поэтому так важно перед процедурой исключить все возможные источники инфекции и хорошее общее состояние пациента.
Квалификация для трансплантации должна включать, среди прочего:
- точная оценка стадии опухоли
- проведение подробных лабораторных анализов для оценки функции печени и почек
- тест сердца и легких
- ВИЧ, ЦМВ, ВЭБ и вирусные гепатиты исключены
Не забудьте пройти обследование у стоматолога, гинеколога и ЛОР-врача.
Пересадка костного мозга: сбор клеток для трансплантации
Гемопоэтические стволовые клетки можно получить из костного мозга, периферической крови или пуповинной крови.
Клетки, полученные из донорского костного мозга, собирают в операционной под общей анестезией.
Процедура заключается в множественных проколах иглой тазовой кости донора (именно задней, верхней подвздошной ости).
Должно быть собрано примерно 15-20 мл/кг массы тела костного мозга реципиента, что составляет примерно 1-1,5 литра.
Только в этом количестве материала будет необходимое количество стволовых клеток для восстановления костного мозга реципиента (выше или равно 2x106/кг массы тела реципиента).
Трансплантация костного мозга: показания к трансплантации
Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в соответствии с рекомендациями Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга.
Раковые заболевания кроветворной и лимфатической систем
- острый миелоидный лейкоз
- острый лимфобластный лейкоз
- миелодиспластические синдромы
- хронический миелоидный лейкоз
- спонтанный миелофиброз
- диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
- лимфома Беркитта
- мантийноклеточная лимфома
- фолликулярная лимфома
- хронический лимфолейкоз
- Т-клеточные лимфомы
- лимфома Ходжкина
- плазмоклеточная миелома
Солидные опухоли:
- зародышевый рак
- светлоклеточный рак почки
- нейробластома
- рак яичников
Нераковые заболевания:
- апластическая анемия
- ночная пароксизмальная гемоглобинурия
- анемия Фанкони
- Анемия Блэкфана и Даймонда
- большая талассемия
- серповидноклеточная анемия
- врожденные нарушения обмена веществ
- аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, смешанное заболевание соединительной ткани)
- рассеянный склероз
- амилоидоз
Наиболее частые показания к ауто- и аллотрансплантации
Показания к АВТОТГСК
- острый миелоидный лейкоз
- острый лимфобластный лейкоз
- миелодиспластические синдромы
Показания к АЛЛО-ТГСК
- плазменная миелома
- неходжкинские лимфомы
- лимфома Ходжкина
Пересадка костного мозга: процесс
I этап - кондиционирование
Процедура трансплантации костного мозга начинается с включения интенсивной противораковой терапии, которая называется кондиционированием. Он направлен на уничтожение не только раковых клеток, но и лимфоцитов реципиента, которые могут вызвать отторжение трансплантата.
Кондиционирование - это введение реципиенту таких больших доз химиотерапевтических препаратов или комбинированной химиотерапии с лучевой терапией, которые вызывают необратимое разрушение костного мозга. Это миелоаблативное лечение.
Основные осложнения этой терапии включают:
- снижение иммунитета и восприимчивость к любым инфекциям
- тошнота
- рвота
- желудочно-кишечный мукозит
- появляются кровянистые выделения
- выпадение волос
Важно информировать пациентов о возможности помещения спермы в банк спермы и замораживания яйцеклеток, так как такое интенсивное лечение может привести к потере или значительному снижению фертильности.
II этап - имплантация
Стволовые клетки, взятые у донора, пересаживают реципиенту в виде центральной внутривенной инфузии, т.е. с помощью пункции в одну из центральных вен, установленных в операционной.
III стадия - ранний посттрансфузионный период
Типичным признаком раннего посттрансфузионного периода является возникновение панцитопении, т.е. снижения количества всех морфотических элементов крови - эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.
IV стадия - регенерация костного мозга
Пересадка костного мозга: осложнения
Болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
острая реакция «трансплантат против хозяина» (оРТПХ)
Острая реакция «трансплантат против хозяина» возникает в течение 100 дней после трансплантации. Это происходит в результате атаки Т-клеток донора или клеток иммунной системы на ткани реципиента.
Несмотря на выбор HLA-совместимых доноров, могут возникать РТПХ и раннее отторжение, поскольку многие другие антигенные детерминанты закодированы на других хромосомах, которые обычно не проверяются.
оРТПХ - относительно частая реакция, наблюдающаяся примерно у 40-70% пациентов, именно поэтому так важно часто контролировать состояние пациентов, которым проводится процедура.
3 описаны типичные симптомы ранней РТПХ:
- кожные изменения, такие как покраснение, волдыри, генерализованная эритродермия
- нарушения функции печени, проявляющиеся вначале только как лабораторные отклонения (повышение щелочной фосфатазы и билирубина)
- водянистая диарея
Профилактика острой реакции «трансплантат против хозяина» в основном основана на правильном выборе HLA-донора ткани.
- хронический (cGvHD)
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» возникает более чем через 100 дней после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Это происходит примерно у 33% реципиентов аллогенных трансплантатов от родственных доноров, но не у реципиентов аутогенных трансплантатов.
Т-клетки донора ответственны за развитие этой реакции у реципиентов, которые распознают ткани реципиента как чужеродные и разрушают их.
Хроническая РТПХ поражает многие органы, симптомы наблюдаются в виде изменений кожи и слизистых оболочек, заболеваний глаз, печени, легких, а также патологии желудочно-кишечного тракта.
Стоит отметить, что смертность от хронической РТПХ значительно ниже, чем от острой РТПХ. Существует ограниченная и генерализованная форма хронической реакции «трансплантат против хозяина».
- Классификация хронической болезни трансплантата и реципиента
|
Ограниченная хроническая РТПХ (одна или обе) |
Поражение кожиОграниченная дисфункция печени из-за хБТПХ |
| Генерализованная хроническая РТПХ |
Общее поражение кожи или Ограниченное поражение кожи и/или дисфункция печени из-за хБТПХ и гистопатология печени указывает на хронический агрессивный гепатит, некроз или цирроз или Вовлечение глаз (тест Ширмера<5 мм) или Незначительное поражение слюнных желез или слизистой оболочки при биопсии губы или любой орган-мишень |
Трансплантат против лейкемии (GvL)
Трансплантат против лейкемии наблюдается у реципиентов аллогенных трансплантатов, когда гемопоэтические стволовые клетки получают от родственных или неродственных доноров.
Происходит путем введения в организм реципиента клеток иммунной системы донора, Т-лимфоцитов и NK-клеток, которые распознают и уничтожают оставшиеся раковые клетки в организме реципиента.
Мукозит
Желудочно-кишечный мукозит является наиболее частым осложнением, наблюдаемым у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, в связи с использованием интенсивной химиотерапии перед операцией.
Основными симптомами являются множественные язвы во рту, тошнота, болезненные спазмы в животе и диарея. В связи с сильными болями при глотании необходимо парентеральное питание.
Тяжелая панцитопения
У пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, часто описывают сниженное количество всех морфотических элементов периферической крови, т.е. эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Это может привести к:
- тяжелая угрожающая жизни анемия, требующая переливания эритроцитов (концентрата эритроцитов)
- нарушения свертывания крови, проявляющиеся в зависимости от степени тромбоцитопении: петехии, геморрагии, кровотечения из носа или ушей
- тяжелые бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, требующие антибактериальной терапии, противогрибковых препаратов или противовирусных препаратов соответственно
Инфекции
В связи со снижением иммунитета у людей после трансплантации стволовых клеток костного мозга отмечается более высокая восприимчивость к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям. Патогены, наиболее часто выявляемые у реципиентов, включают:
- бактерии: пневмококк, гемофильная палочка
- вирусы: цитомегаловирус, вирусы герпеса
- грибы: Candida, Aspergillus, Pneumocystis carinii
Отторжение трансплантата костного мозга
Отторжение костного мозга является серьезным осложнением, наблюдаемым у реципиентов аллогенных трансплантатов, а не у реципиентов аутологичных трансплантатов (собственный костный мозг, полученный до интенсивного лечения).
Это ситуация, при которой трансплантированные гемопоэтические стволовые клетки не начинают пролиферировать и дифференцироваться, т.е. процесс кроветворения не начинается.
Прогноз пациентов после трансплантации
В литературе сообщается, что рецидивы значительно чаще возникают у реципиентов аутологичных трансплантатов, чем у реципиентов аллогенных трансплантатов. Вероятно, это связано с тем, что при самостоятельной трансплантации костного мозга не наблюдалась очень полезная реакция «трансплантат против лейкемии».
Острая РТПХ может разрешиться или стать хронической. Стоит отметить, что это основная причина посттрансплантационной смертности