Всего несколько лет назад больные со спинальной мышечной атрофией могли только принимать участие в клинических испытаниях новых препаратов, применять физиотерапию и методы лечения, улучшающие комфортность жизни, - и ждать, пока кто-то наконец разработает эффективную терапию. Они видели: в последнее время развитие СМА можно остановить, потому что доступен препарат, замедляющий течение болезни и дающий многим пациентам надежду на независимость.
Эффективное лекарство от СМА существует, недавно объявили ученые. Однако история лечения спинальной мышечной атрофии непродолжительна - эффективное лекарство от этого заболевания искали годами.
СМА - одно из редких заболеваний, которое может появиться у младенцев, но не может быть выявлено ни при одном ультразвуковом исследовании, назначаемом будущим мамам во время беременности. В острой форме проявляется в первые недели или месяцы жизни.
Родители замечают, что малыш, который до сих пор развивался гармонично, вдруг быстро утомляется, с трудом сосет и дышит, очень тихо плачет или вообще скулит, потому что ни на что другое у него нет сил. Заболевание также развивается у детей старшего возраста, а также у подростков и взрослых (и чем позже появляются первые симптомы, тем - обычно - они мягче).
Пациенты со спинальной мышечной атрофией постепенно теряют способность контролировать собственное тело, поскольку их мышцы становятся все слабее и слабее. Большинство через какое-то время обречены на инвалидное кресло и нуждаются в помощи в каждом, даже самом простом деле.
Все эти симптомы вызваны дефицитом выработки белка SMN (отвечающего за правильное функционирование двигательных нейронов), который возникает в результате ошибки в гене SMN1, расположенном на 5-й хромосоме. Когда этого белка не хватает, нейроны гибнут, а мышцы начинают атрофироваться, что приводит к частичному или даже полному параличу.
В Польше каждый 35 человек имеет мутацию в гене, отвечающем за кодирование белка SMN. Если он есть у обоих родителей, вероятность развития СМА у ребенка составляет 25%. Подсчитано, что ежегодно в нашей стране рождается 40 детей со спинальной мышечной атрофией.
Комфорт жизни для пациентов со СМА
Симптомы спинальной мышечной атрофии известны на протяжении столетий, а первое известное официальное описание болезни датируется 1891 годом - тогда австрийский невролог Гвидо Вердниг описал ее младенческую форму. Поскольку аналогичное описание было написано почти одновременно другим немецким неврологом Иоганном Хоффманном, эта форма СМА также называется синдромом Верднига-Гоффмана.
Долгие годы не было эффективного лечения. Для обеспечения комфортного проживания больных, а при некоторых формах заболевания и продления времени их относительной самостоятельности применялось симптоматическое лечение: физиотерапия, ортопедическое лечение, респираторная поддержка. Пока пациент мог ходить, целью терапии было максимально продлить это состояние, улучшая - посредством ежедневной индивидуальной реабилитации - мышечную силу, эффективность дыхания - и предотвращая контрактуры суставов.
Однако многое зависело от состояния больного и степени его инвалидности. В случае людей, полностью обездвиженных болезнью, были предприняты усилия по предотвращению развития сколиоза, контрактур и дыхательной недостаточности.
Трудности лечения СМА
Генетическая основа СМА была описана в 2005 году, и с тех пор работа над препаратами, способными восполнить дефицит белка SMN, шла полным ходом. Был опробован ряд веществ для лечения спинальной мышечной атрофии, как для восстановления «неисправного» гена, так и для увеличения количества белка SMN.
Экспериментировали с химическими веществами, повышающими активность гена SMN2 (двойной ген SMN1, который также производит белок SMN, но в недостаточном количестве) - гормон роста, пролактин, препараты, используемые для лечения рака, и препараты из класса Ингибиторы гистондеацетилазы являются лишь некоторыми из них.
Исследователи также рассмотрели природные полифенолы (куркумин, ресвератол), аминогликозиды, а также вещества, помогавшие в аналогичных случаях у животных - бутират натрия и фенилбутират натрия. Минуту назад было обнаружено, что некоторым пациентам помогает вальпроевая кислота в сочетании с л-карнитином: к сожалению, оказалось, что в большинстве случаев это вещество тоже не действует.
Некоторые надежды возлагались и на гормон ТРГ, который должен был предотвращать гибель нейронов, и на вещество, которое с успехом применялось при лечении бокового амиотрофического склероза - эти тоже оказались неэффективными как индуцированные стволовые клетки.
Новые перспективы в лечении СМА
Спустя почти 120 лет после того, как болезнь была впервые описана, появился свет в конце туннеля: ученые начали задаваться вопросом, можно ли модифицировать сплайсинг гена SMN2, чтобы кодировать больше белка SMN. В ходе исследований было замечено, что такими свойствами обладает ряд веществ, в том числе аминогликозиды и антибиотики из группы тетрациклинов.
В 2008 году выяснилось, что ген SMN2 можно модифицировать синтетическими олигонуклеотидами. Спустя пять лет начались клинические испытания первой лекарственной субстанции, содержащей синтетические нуклеотиды, что вызвало у специалистов большие надежды.
Вскоре были исследованы и другие молекулы: бранаплам (повышающий уровень белка SMN путем модификации сплайсинга пре-мРНК гена SMN2, RG7800 (который модифицировал сплайсинг гена SMN2 таким образом, что значительные количества недостающий белок SMN) и вещество под названием рисдиплам, которое значительно увеличило количество белка SMN во всех тканях.
В настоящее время бранаплам все еще находится на стадии исследований, но результаты рисдиплама настолько многообещающие, что производитель этого вещества подал заявку на одобрение в США для лечения всех форм СМА. Две молекулы, укрепляющие мышцы пациентов со СМА, находятся в стадии клинических испытаний: релдесемтив и SRK-015.
Успех в лечении СМА
23 декабря 2016 года - дата прорыва в лечении СМА: в этот день производитель препарата на основе синтетических нуклеотидов получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на внедрение этого вещества для лечения все формы этого заболевания в США и других странах, которые напрямую соответствуют решениям FDA.
30 декабря 2017 года Европейская комиссия приняла аналогичное решение, разрешающее препарат для лечения всех форм СМА в странах ЕС. Первый польский пациент был включен в лекарственную программу 27 февраля 2019 года. В настоящее время, как подчеркивает проф. доктор хаб. Доктор медицинских наук Мария Мазуркевич-Белдзиньска, заведующая отделением неврологии развития Медицинского университета Гданьска, лечатся все польские пациенты со СМА, независимо от их возраста и формы заболевания.
Что мы знаем об этом препарате? Это олигонуклеотид, синтетический фрагмент ДНК. Молекула этого вещества настолько велика, что не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому препарат необходимо вводить непосредственно в цереброспинальную жидкость, окружающую спинной мозг - только такой способ применения дает возможность достичь мотонейронов, которые часть спинного мозга.
После введения он проникает в клеточное ядро двигательных нейронов и модифицирует сплайсинг гена SMN2 таким образом, что он кодирует больше белка SMN, чем раньше, «принимая на себя» функцию гена SMN1. Терапия в сочетании с ежедневной реабилитацией замедляет прогрессирование заболевания и приносит улучшение у многих больных. Но не все: как пояснил проф. доктор хаб. н.мед. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, препарат не способен восстановить работоспособность тех людей, чья нервная система повреждена в результате прогрессирования СМА и которые не могут самостоятельно двигать мышцами.
Однако введение препарата, когда пациент еще относительно здоров, то есть в начале заболевания, позволяет модулировать поврежденный ген до такой степени, чтобы предотвратить дальнейшие дегенеративные изменения.
Вводя лекарство грудным детям до появления первых симптомов, можно также предупредить развитие самой тяжелой формы заболевания - СМА01. Это подтвердило исследование NURTURE, проводимое с 2015 года, в которое были включены новорожденные с генетически подтвержденной спинальной мышечной атрофией, у которых еще не развились симптомы заболевания - каждый из 25 детей, находящихся на раннем лечении, может сидеть без поддержки, а 22 из них способны ходить без посторонней помощи.
Большинство этих детей приобрели эти навыки одновременно со здоровыми детьми. Поэтому и врачи, и родители детей со СМА сейчас постулируют, что все новорожденные проходят скрининг на СМА, благодаря чему больные дети могут получать препарат уже в первую неделю жизни.
Генная терапия СМА
С мая 2019 года лекарственное вещество для генной терапии детей до 2 лет также доступно в США. Это вещество содержит вирусы семейства scAAV9, которые при введении проникают в клетки мотонейронов, перенося синтетическую последовательность ДНК, соответствующую гену SMN1, в ядро клетки. Кодирование недостающего белка SMN начинается практически сразу, а его уровень значительно возрастает в течение следующих нескольких дней - по этой причине этот препарат особенно хорошо работает при лечении грудных детей, ведь у них заболевание развивается наиболее стремительно. Препарат можно давать только один раз, так как после его применения в организме вырабатывается стойкий иммунитет к вирусу. Его нельзя принимать людям, невосприимчивым к этому вирусу (оценки показывают, что до 50% взрослых невосприимчивы). В настоящее время препарат вводят внутривенно, и производитель работает над формой для введения с помощью люмбальной пункции, а процедура авторизации препарата в Европейском Союзе находится на рассмотрении.