Моноклональные антитела (mAb - Monoclonal AntiBodies) - новое достижение молекулярной биологии, они быстро нашли применение в лечении многих заболеваний, а терапии с их использованием приносят многообещающие результаты. Стоит узнать, что такое моноклональные антитела и при скольких заболеваниях они полезны.
Моноклональные антитела (mAb - Monoclonal AntiBodies) обязаны своим названием своему специфическому происхождению - они продуцируются одной линией - одним клоном В-лимфоцитов, поэтому все они идентичны и они связываются с одним и тем же антигеном с одинаковой силой - у них одинаковое сродство к нему.
Антитело - белок, вырабатываемый В-лимфоцитами, его задача - бороться с болезнетворными микроорганизмами, попавшими в наш организм.
Антитела образуются при попадании в организм чужеродных веществ. Это когда В-лимфоциты «учатся» вырабатывать антитела, направленные против них, а затем «запоминают» новый возбудитель, чтобы при повторном контакте с ним немедленно бороться с ним.
Эти частицы выполняют свою работу, прикрепляясь к определенному месту на микробе, обычно на клеточной мембране, которое называется антигеном.
Механизмы уничтожения возбудителя тогда другие:
- микробы погибают при прикреплении (покрытии) большого количества антител, потому что они нарушают функцию клеточной мембраны
- присоединение антитела активирует так называемую систему комплемента, непосредственно уничтожая возбудитель
- чаще всего связывание антитела дает сигнал клеткам-фагоцитам «пожрать» данный микроорганизм.
Антигены также могут быть, например, ферментами, в этом случае присоединение антитела обычно приводит к инактивации. В нашем организме постоянно вырабатывается бесчисленное количество антител против бесчисленного количества антигенов, и контакт с новыми вызывает выработку антител против них, так что этот пул постоянно растет.
Следует помнить, что каждый штамм В-лимфоцитов продуцирует разные антитела, которые связываются с другими антигенами. Таким образом, количество групп В-клеток равно количеству антигенов, которые тело «запоминает».
Выработка моноклональных антител
Для выработки таких антител необходима В-клетка, вырабатывающая специфические антитела против антигена-мишени. Откуда берутся эти лимфоциты?
Они взяты у мышей, вакцинированных заранее определенным антигеном и выработавших против него антитела.
Затем этот мышиный лимфоцит сливается с клеткой миеломы, это раковая клетка, которая постоянно делится, говорят, что она бессмертна.
В результате этого слияния образуется гибридная клетка, которая делится на несколько В-клеток, и антитела, которые они вырабатывают, связываются только с антигеном, против которого их создала исходная В-клетка.
Далее гибридомы, продукты слияния клеток, отделяют от остальных и стимулируют к выработке антител. Последние выделяют и помещают в отдельные сосуды для получения моноклональных антител.
Во время производства они могут быть модифицированы различными способами для синтеза:
- иммунотоксины - это соединения антител с растительными или бактериальными токсинами, благодаря которым после присоединения токсин разрушает клетку, к которой прикрепился комплекс
- антитела с лекарствами - таким образом, лекарство доставляется непосредственно к поврежденному участку, что позволяет, например, уменьшить возникновение побочных эффектов лекарств и максимизировать концентрация препарата в целевой области
- антитела с изотопами - такие слияния позволяют «облучить» раковые клетки с минимальными побочными эффектами и повреждением здоровых клеток
- химерные и гуманизированные антитела - в них, в свою очередь, мышиный белок антитела в той или иной степени заменен человеческим, благодаря чему воздействие белков чужеродные виды и снижается риск тяжелых аллергических реакций (включая шок), что было основным ограничением в использовании этой терапии
- abzymów - это антитела, которые действуют как катализаторы, то есть они ускоряют или активизируют химическую реакцию
Возможности модификации поэтому очень велики, они облегчают действие антител не только на поверхности клетки, но и внутри нее, более того, производственный процесс позволяет производить антитела практически против любых частиц.
В то же время моноклональные антитела являются очень точными молекулами, они связываются только с одной конкретной структурой, их специфичность и множество модификаций обусловливают их многочисленные применения в медицине, а не только для лечения.
Моноклональные антитела в онкологии
Наиболее известное и широкое использование этих частиц связано с лечением рака, в основном из-за того, что они позволяют разрушать определенные клетки.
Однако условием является наличие антигенов на раковых клетках, к которым может прикрепляться антитело и инициировать разрушение.
Эти антигены должны быть уникальными и обнаруживаться только на раковых клетках, потому что их присутствие в здоровых тканях разрушает их и повреждает нормально функционирующие органы.
Поэтому неудивительно название метода лечения с использованием моноклональных антител - это таргетная терапия, поскольку она позволяет точно планировать место действия препарата и уничтожать точно определенные клетки.
С другой стороны, эта уникальность антигенов является определенным ограничением - данная терапия не может быть использована при каждом виде рака - не все из них имеют специфические антигены или они еще не обнаружены, а те, которые часто изменяют свою структуру с течением времени в течение болезни.
Вариабельность раков настолько высока, что даже в случае рака одного органа не у всех больных будут одинаковые антигены, поэтому моноклональные антитела подойдут не всем.
При лечении рака антитела действуют по-разному:
- активировать иммунные механизмы для уничтожения раковых клеток
- повышают апоптоз, т.е. программируют гибель клеток
- блокировать развитие сосудов в опухоли
- блокируют рецепторы фактора роста
- доставлять лекарства или радиоактивные элементы в клетки
При каких заболеваниях применяется таргетная терапия?
Моноклональные антитела чаще всего используются при лейкозах и лимфомах, например, при хроническом миелогенном лейкозе - иматиниб, дазатиниб, т.е. ингибиторы тирозинкиназы, фермента, ответственного за регуляцию клеточного деления.
При хроническом лимфоцитарном лейкозе и лимфомах - ритуксимаб, который связывается с антигеном CD20, присутствующим на В-лимфоцитах.
Обнаружен как на «больных», так и на здоровых лимфоцитах, в результате терапии ритуксимабом разрушаются все В-лимфоциты, но их предшественники в костном мозге не имеют рецептора CD20, поэтому остаются неповрежденными.
После лечения эти клетки снова превращаются в нормальные лимфоциты.
Моноклональные антитела также используются при солидных опухолях, например, трастузумаб при раке молочной железы (он связывается с антигеном HER2) или бевацизумаб при колоректальном раке, это антитело, в свою очередь, связывается с VEGF, ингибируя развитие сосудов в опухоль.
Важно
Моноклональные антитела также используются в трансплантологии
После трансплантации органов важно подавить иммунный ответ, вызывающий отторжение органов. Бывает, что только определенная группа лейкоцитов атакует новый орган, тогда можно, после их выявления, ввести антитела, подавляющие эту активность, оставшиеся лейкоциты продолжат выполнять свою задачу по защите от инфекций.
Моноклональные антитела и аутоиммунные заболевания
Моноклональные антитела также широко используются при воспалительных заболеваниях, аутоиммунных заболеваниях, в данном случае так называемые биологические препараты, предназначенные для лечения, например, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, болезни Бехтерева.
Моноклональные антитела применяются также при лечении кожных заболеваний - псориаза, или кишечных заболеваний - болезни Крона и язвенного колита.
Все эти заболевания связаны с неправильной активацией иммунной системы, а осуществление биологической терапии позволяет подавить именно тот процесс в иммунном ответе, который отвечает за возникновение данного заболевания.
При этих заболеваниях применяют такие препараты, как адалимумаб, анакинра, этанерцепт. Кардиология - еще одна область, в которой используются достижения молекулярной биологии.
Моноклональные антитела: другие применения
Абциксимаб - антитело, блокирующее способность к агрегации тромбоцитов, этот препарат может быть компонентом терапии, реализуемой после ангиопластики коронарных артерий, он пока не очень популярен, но его встречаемость растет.
Лечение отравлений и обезвреживание бактериальных токсинов, например столбняка, также проводится с применением моноклональных антител, которые связываются с вредным веществом и блокируют его действие.
Аналогичным образом антитела можно использовать при лечении остеопороза, одним из методов лечения является введение деносумаба, антитела, которое блокирует активность остеокластов - клеток, ответственных за разрушение костей.
Моноклональные антитела в лабораторной диагностике
Помимо широкого спектра препаратов, основанных на действии антител, также для лабораторной диагностики в ИФА и РИА-тестах используют моноклональные антитела.
Используются в основном для диагностики инфекционных заболеваний и позволяют выявлять антитела к тестируемому возбудителю.
Подтверждение диагноза, например, болезни Лайма включает сочетание образца крови с моноклональными антителами, которые связываются с антителами, вырабатываемыми для борьбы с этим заболеванием.
Довольно сложно, но интерпретация немного проще - если реакция возникает, значит, больной контактировал с болезнью Лайма и имеет антитела к этой бактерии, значит, он болел или болен.
Тесты ELISA и RIA также можно использовать для оценки уровня гормонов, онкомаркеров, IgE-антител, связанных с аллергией, и лекарств.
Моноклональные антитела: ограничения терапии
Моноклональные антитела являются современными препаратами, потенциально приносящими много пользы и применяемыми при широком спектре заболеваний, хотя применяются достаточно редко и чаще всего на самых запущенных стадиях заболеваний. Почему?
Есть несколько ограничений на их использование: во-первых, это достаточно новые препараты, и в случае многих мы не знаем, каковы долгосрочные последствия их использования и безопасны ли они в долгосрочной перспективе.
Кроме того, моноклональные антитела могут повредить здоровые клетки, если они содержат тот же антиген, что и клетки, подвергающиеся лечению.
Также нередко они вызывают неприятные побочные эффекты, такие как тошнота и рвота, диарея, но наиболее опасны аллергические реакции, в том числе анафилактический шок.
К сожалению, этот риск будет сохраняться до тех пор, пока белок чужеродного вида присутствует в этих антителах (моноклональные антитела на самом деле вырабатываются мышами).
Последний фактор - цена, процесс производства очень сложен и осуществляется специализированными лабораториями.
Все это делает стоимость производства моноклональных антител высокой - они самые дорогие из всех производимых препаратов.
Также важно помнить, что моноклональные антитела вводят только в больницах, в том числе из-за возможности побочных эффектов и необходимости внутривенного введения.
Поэтому их невозможно купить в аптеке, даже по рецепту.
Моноклональные антитела являются предметом интенсивных исследований и количество доступных препаратов на их основе будет расти, остается надеяться, что благодаря им мы будем более эффективно бороться со многими заболеваниями.
В настоящее время они имеют ряд применений, хотя из-за относительно короткого времени доступности к ним относятся как к любой новинке в медицине, с небольшой оговоркой.
К сожалению, моноклональные антитела тоже имеют ограничения в применении и иногда даже они не всегда эффективны в борьбе с болезнью.
Однако нельзя переоценить тот факт, что методы лечения с их использованием спасли жизни или значительно уменьшили тяжесть заболеваний у многих пациентов с недугами, которые казались неизлечимыми в течение многих лет.