Недавнее исследование показывает, как нарушается изоляция нервов в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
Ключевые выводы
- Самым сильным генетическим предиктором болезни Альцгеймера является вариант гена, называемого аполипопротеином E.
- Долгое время было неясно, как именно этот ген способствует потере памяти у пациентов с болезнью Альцгеймера.
- Недавнее исследование показало, что этот ген повреждает жировую ткань, изолирующую нервные волокна. Полученные данные указывают на многообещающую мишень для новых лекарств для лечения этого заболевания.
Вариант E4 гена аполипопротеина E (APOE4) является сильнейшим генетическим фактором риска болезни Альцгеймера: одна копия увеличивает риск развития болезни Альцгеймера в три-четыре раза, а две копии повышают его 15 -складывать. Вариант присутствует у половины людей с этим заболеванием.
APOE4, как известно, играет роль в транспортировке холестерина в клетки головного мозга, но его точная функция была неясна. Теперь исследования, опубликованные в журнале Nature, показывают, что он разрушает жировую ткань, изолирующую нервные волокна. Полученные данные дают представление о механизмах, лежащих в основе потери памяти при болезни Альцгеймера, и предлагают новые стратегии лечения.
Новые данные о факторах риска болезни Альцгеймера
Джоэл Бланшар из Института обучения и памяти Пикауэра Массачусетского технологического института и его коллеги исследовали посмертные ткани префронтальной коры восьми человек, у которых было две копии APOE4 и у которых была диагностирована болезнь Альцгеймера, двенадцать человек, у которых была одна копия. копия варианта и двенадцать неносителей, у которых было две копии APOE3.
Исследователи использовали транскриптомику отдельных клеток для измерения уровней экспрессии генов в различных типах клеток, включая различные типы нейронов и глиальных клеток. Сравнив баллы по трем группам образцов, они определили 484 молекулярных процесса или пути, которые были нарушены APOE4.
Они включали активацию воспалительных и иммунных путей; подавление путей, участвующих в синаптических процессах; повышенный клеточный стресс и измененный метаболизм. Эти изменения наблюдались не только в различных типах нейронов, но и в различных типах глиальных клеток.
Дальнейший анализ выявил 17 связанных с липидами процессов, измененных APOE4, включая метаболизм стероидов, жирных кислот и триглицеридов. Важно отметить, что вариант также увеличивает синтез холестерина в олигодендроцитах глиальных клеток, которые образуют жировую миелиновую ткань, изолирующую нервные волокна в головном мозге.
Наблюдаемые изменения происходили дозозависимым образом, при этом образцы тканей пациентов с болезнью Альцгеймера демонстрировали более значительные изменения, чем образцы тканей людей, носивших одну копию APOE4.
Исследователи также культивировали олигодендроциты человека, содержащие различные формы гена АРОЕ. В норме холестерин транспортируется к плазматической мембране, но в клетках с APOE4 он накапливается в органеллах, вызывая усиленную реакцию на стресс.
Эти клетки также образовывали меньше миелина, чем клетки без APOE4, вероятно, из-за сниженного транспорта холестерина к их мембранам. Однако миелинизация была восстановлена циклодекстрином, низкомолекулярным препаратом, который способствует транспорту холестерина.
Циклодекстрин также улучшил обучение и память у старых мышей, несущих две копии APOE4, у которых наблюдается ускоренная нейродегенерация и симптомы, подобные болезни Альцгеймера.
В совокупности результаты устанавливают четкую связь между APOE4, холестерином и образованием миелина в головном мозге. Они показывают, как эти факторы в сочетании вызывают потерю памяти, характерную для болезни Альцгеймера, и указывают на пути синтеза и транспорта холестерина как на многообещающую мишень для новых лекарств для лечения этого заболевания.