Ингибиторы тирозинкиназы - это препараты, используемые в противоопухолевой терапии. Действие этой группы веществ основано на блокировании специфического вида ферментов - тирозинкиназ. Исследования, проведенные за последние 30 лет, показали, что эти ферменты проявляют повышенную активность в неопластических поражениях. Ингибиторы тирозинкиназы используются в таргетной терапии раковых клеток.
Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) относятся к группе молекулярно-направленных препаратов и используются в противоопухолевой терапии. Используемые в составе таргетной терапии, они действуют избирательно и дают гораздо меньше побочных эффектов.
Что такое фармакотерапия рака?
Основным методом фармакологического лечения новообразований является химиотерапия. Раковые клетки делятся бесконечно в результате повреждения. Они также не подвержены программе естественной гибели клеток, т.е. апоптозу. Механизм действия препаратов этой группы основан на блокировании деления клеток и инициировании их гибели.
Основная проблема химиотерапии заключается в том, что цитостатические препараты токсичны как для больных, так и для здоровых клеток. Они блокируют деление клеток по всему телу. Они особенно повреждают те ткани, в которых образуется большое количество новых клеток, например, костный мозг. Серьезные побочные эффекты химиотерапии являются результатом этого механизма.
В настоящее время поиск новых противораковых препаратов сосредоточен на веществах, которые будут максимально вредны для раковых клеток, при этом не уничтожая здоровые. Благодаря большому прогрессу в области молекулярной биологии стало возможным создавать препараты, работающие иначе, чем классические цитостатики. Этот новый подход получил название таргетной терапии.
Таргетическая терапия заключается в блокировании передачи сигналов, стимулирующих деление раковых клеток. Он фокусируется на конкретных повреждениях передачи информации, а не на самом делении клеток. Благодаря такому подходу новые препараты более избирательны в отношении раковых клеток, чем классические цитостатики. Такие препараты являются ингибиторами тирозинкиназы.
Как развиваются раковые образования?
Раковые клетки образуются в результате мутаций ДНК, т.е. генетического материала, содержащего информацию об их правильном функционировании. Однако не всякое его повреждение приводит к образованию рака. Изменение должно относиться к жизненному циклу и информации о подразделениях. Здоровые клетки делятся, когда получают сигнал о том, что это необходимо. Если они повреждены, они подвергаются апоптозу, то есть запрограммированной смерти. Раковые клетки не имеют этой регуляции и в результате бесконтрольно делятся.
Мутации ДНК могут возникать спонтанно, спонтанно. Однако чаще всего опухолевые изменения вызываются внешним фактором. Это могут быть химические мутагены, т.е. различного рода токсические вещества, воздействующие на генетический материал. Например, такие токсины содержатся в сигаретном дыме. Существуют также физические мутагены. В эту группу будут входить различные виды излучения, например УФ.
Онкогенные вирусы также способны вызывать раковые изменения. Это связано с тем, как они размножаются в клетках человека. Вирусы внедряют свой генетический материал в нашу ДНК, вызывая в ней изменения. Исследования показали, что эти модификации иногда влияют на синтез тирозинкиназ. Изменения этого типа нарушают контроль организма над циклами клеточного деления.
Какова функция тирозинкиназ?
Тирозинкиназы представляют собой ферменты, действующие как регуляторные белки. Они используются для передачи информации об основных функциях клетки, таких как: рост, движение или деление. Тирозинкиназы, поврежденные мутациями, посылают ложную информацию, что приводит к образованию неопластических поражений.
Эти ферменты можно разделить на две группы: рецепторные киназы, расположенные на клеточных мембранах, и цитоплазматические киназы, расположенные внутри клетки. Белки-рецепторы, расположенные в мембранах, получают информацию извне клетки в виде прикрепляющихся к ним химических молекул. Такой информацией может быть, например, призыв начать деление клетки.
Внутриклеточные тирозинкиназы отвечают за передачу сигнала от белков-рецепторов вглубь клетки. Активация киназ запускает белковый каскад, который приводит к передаче сигналов к ядру клетки. Если речь идет об инициации клеточного деления, то оно будет инициировано после того, как будет передано цитоплазматическими киназами, ранее стимулированными рецепторами. Эта система регуляции гарантирует, что все здоровые клетки в организме функционируют должным образом.
Каковы последствия нарушения функции тирозинкиназы?
В результате мутации этот способ передачи информации в клетке может быть нарушен. Мутантные тирозинкиназы непрерывно передают информацию об инициации клеточного деления. Они не регулируются сигнальными молекулами. Это приводит к неконтролируемому размножению клеток и, как следствие, к образованию новообразований.
Многие злокачественные новообразования, в том числе лейкемии, имеют повышенную активность тирозинкиназ. Мутировавшие белки в этих опухолях слишком интенсивно принимают и передают сигналы. Это приводит к нарушению таких клеточных процессов, как размножение и запрограммированная смерть.
Нарушение регуляции также может происходить за счет аутосекреторной активации фермента. По ошибке тирозинкиназа стимулирует синтез собственного белка-активатора. Этот белок активирует киназу, которая снова стимулирует синтез активатора. Это создает самовоспроизводящуюся петлю реакции. Этот тип ошибки в функции тирозинкиназы наблюдается, среди прочего, при раке молочной железы, раке яичников, раке мочевого пузыря и раковых клетках головного мозга.
Как действуют ингибиторы тирозинкиназы?
Механизм действия ингибиторов тирозинкиназы заключается в том, что эти препараты прикрепляются к активному центру фермента. Таким образом, препарат блокирует активацию тирозинкиназы. Следствием этого является прекращение отправки в ядро информации о начале нового разделения.
Ингибиторы тирозинкиназы являются эффективными препаратами. Они проявляют избирательность по отношению к раковым клеткам, благодаря чему вызывают более слабые побочные эффекты, чем классические цитостатические препараты. Преимущество этих препаратов еще и в том, что большинство из них находится в пероральной форме. Это повышает комфортность введения и исключает осложнения, связанные с внутривенным введением. Безопасность применения, а также синергетический эффект делают их пригодными для использования вместе с классическими цитостатиками.
Ингибиторы тирозинкиназы в настоящее время успешно используются в терапии рака. Исследования новых препаратов из этой группы продолжаются. Многие ингибиторы тирозинкиназы проходят клинические испытания.
Ингибиторы тирозинкиназы делятся на нерецепторные и рецепторные препараты.
Нерецепторные ингибиторы тирозинкиназы
Препараты из этой группы особенно активны в отношении раковых клеток хронического миелогенного лейкоза и острого лимфолейкоза. В эту терапевтическую группу входят:
- иматиниб - первый зарегистрированный препарат, блокирующий активность тирозинкиназ. Он используется при лечении лейкемии и неоперабельного рака желудочно-кишечного тракта. Лечение иматинибом позволяет добиться высокого процента ремиссии при относительно низком токсическом эффекте. Самая большая проблема с этой медикаментозной терапией - резистентность. Он может развиться во время лечения, однако у некоторых пациентов могут развиться опухоли, изначально устойчивые к иматинибу. Это касается 20-30% пациентов, которые лечатся впервые
- дазатиниб - используется для лечения хронического миелоидного лейкоза, когда возникает резистентность к иматинибу
- нилотиниб - также используется при резистентности к иматинибу
Ингибиторы рецепторной тирозинкиназы
В эту группу препаратов входят ингибиторы рецепторных киназ, расположенных на поверхности клеточных мембран. В зависимости от типа рецептора, на который действует ингибитор, его можно разделить на три типа:
Ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста используются для лечения злокачественных опухолей, например колоректального рака, рака шейки матки, легких или простаты. Эта категория включает:
- гефитиниб
- эрлотиниб
- лапатиниб
Ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов блокируют образование новых кровеносных сосудов при опухолевых поражениях. Почти все раковые опухоли секретируют фактор роста эндотелия сосудов в ответ на кислородное голодание. Он стимулирует образование кровеносных сосудов в области опухоли. Это позволяет оксигенировать опухоль и ее дальнейшее увеличение. Используя ингибиторы соответствующих тирозинкиназ, этот процесс можно заблокировать. В эту группу препаратов входят:
- семаксиниб
- ваталаниб
- сунитиниб
- сорафениб
Ингибиторы рецептора фактора роста тромбоцитов используются для лечения миелоидного лейкоза, глиобластомы и многих других видов рака. Они также используются в качестве иммунодепрессантов при ревматоидном артрите. В эту группу входят: тандутиниблфлуномид
Побочные эффекты ингибиторов тирозинкиназы
Побочные эффекты этих препаратов наблюдаются более чем у 70% пациентов. К счастью, они обычно средней или легкой степени тяжести. Интерстициальная пневмония является серьезным осложнением терапии, но встречается очень редко. Наиболее частые побочные эффекты:
- диарея
- изменения кожи
- слабость
- дисфункция печени