Более трех десятилетий считалось, что токсичные белки вызывают болезнь Альцгеймера. Однако недавние исследования предполагают, что это может быть метаболическое перепрограммирование.
Ключевые выводы
- Гипотеза амилоидного каскада доминировала в исследованиях болезни Альцгеймера более трех десятилетий. Однако растущее количество доказательств, в том числе, возможно, мошеннических исследований, ставит под сомнение его достоверность.
- Согласно альтернативной гипотезе, клетки головного мозга подвергаются метаболическому перепрограммированию, в результате чего здоровые нейроны голодают, а поврежденные нейроны выживают.
- Появляются доказательства того, что наше понимание болезни Альцгеймера в лучшем случае неполно, а в худшем - полностью ошибочно. Парадигма меняется.
В 1906 году Алоис Альцгеймер, немецкий психиатр и патологоанатом, препарировал мозг женщины, умершей от необычного психического заболевания. Ее симптомы включали потерю памяти, языковые проблемы и непредсказуемое поведение, а обследование на болезнь Альцгеймера выявило аномальные скопления в ее мозговой ткани. В течение следующего столетия ученые пришли к выводу, что эти массы были причиной симптомов, и искали объяснение их происхождения. Наконец, в 1991 году два невролога, Джон Харди и Дэвид Олсоп из Медицинской школы больницы Святой Марии, представили ответ, который стал определяющим в исследованиях болезни Альцгеймера и послужил основой для тысяч научных исследований. Но что, если их объяснение было неверным?
Взлет и падение амилоидной гипотезы
Hardy и Allsop назвали свое объяснение гипотезой амилоидного каскада. Он утверждает, что болезнь Альцгеймера развивается из-за биохимических изменений в головном мозге. Токсичные молекулы (в частности, неправильно свернутые белки) накапливаются и слипаются, образуя агрегаты в головном мозге. Эти агрегаты вызывают гибель нейронов, что в конечном итоге приводит к снижению когнитивных функций.
За последнее десятилетие, однако, все большее число ученых начали сомневаться в справедливости этой гипотезы. Хотя неправильно свернутые белки всегда присутствуют в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, они также обнаруживаются примерно у 30% людей, у которых отсутствуют клинические проявления деменции. Кроме того, лекарства, нацеленные на неправильно свернутые белки, неэффективны при лечении этого заболевания. В 2021 году ученые Калифорнийского университета в Сан-Франциско проанализировали результаты 14 клинических испытаний антиамилоидных препаратов. Их анализ показал, что удаление белковых бляшек не улучшает когнитивные функции пациентов с болезнью Альцгеймера. Хуже того, разоблачение в журнале Science показывает, что некоторые ключевые исследования в этой области, похоже, были сфабрикованы.
Если амилоидная гипотеза неверна, есть ли лучшее объяснение? Помимо создания сгустков токсичных белков, мозг пациентов с болезнью Альцгеймера изменяет свою биоэнергетическую сигнатуру. Другими словами, их мозг меняет то, как он производит и использует энергию, и некоторые ученые считают, что это основная причина болезни Альцгеймера.
Является ли болезнь Альцгеймера метаболическим заболеванием?
Высокоуровневые когнитивные способности и сложное поведение требуют огромного количества энергии. Следовательно, мозг имеет ненасытный пристрастие к сладкому. Он потребляет 25% запасов глюкозы в организме, несмотря на то, что составляет всего около 2% от общего веса тела.
Удивительно, но нейроны, ответственные за эти сложные функции, не являются зависимыми от сахара; клетки, которые их поддерживают, называются астроцитами. Астроциты особенно хорошо приспособлены для захвата глюкозы и ее метаболизма посредством процесса, называемого гликолизом. Этот процесс относительно медленный и не дает много энергии. Однако он превращает шестиуглеродный сахар в трехуглеродную молекулу, называемую лактатом, которая является предпочтительным топливом для нейронов. Затем нейроны поглощают лактат, превращают его в другую молекулу (пируват) и направляют в митохондрии. В этой электростанции метаболический процесс, называемый окислительным фосфорилированием, использует кислород для получения огромного количества энергии.
Однако, согласно предыдущим исследованиям, некоторые митохондрии нейронов демонстрируют признаки метаболических дефектов и биоэнергетической дисфункции на самых ранних стадиях болезни Альцгеймера. Следовательно, каждая единица лактата, поступающая в нейрон, дает меньше энергии. Чтобы не отставать от потребности в энергии, нейроны с поврежденными митохондриями перепрограммируют свои метаболические процессы. По сути, их метаболизм ускоряется, и они начинают истощать местную среду лактата.
Астроциты также подвергаются метаболическому перепрограммированию, запуская свой метаболизм в ускоренном режиме для производства большего количества лактата. Это спасает нейроны с поврежденными митохондриями от голодания. Однако здоровым нейронам не так повезло. Когда питательных веществ не хватает, нейроны с более высокой скоростью метаболизма имеют избирательное преимущество. По сути, когда еды не так много, первыми голодают медленные едоки, а здоровые нейроны - медленные едоки. Со временем здоровые нейроны умирают, нейронная среда деградирует, и возникает деменция.
Болезнь Альцгеймера не может быть полностью связана с возрастом
Болезнь Альцгеймера считается возрастным заболеванием (за исключением болезни Альцгеймера с ранним началом). Однако в 2017 году группа ученых из Гарварда, изучающая клетки кожи, сделала открытие, которое частично опровергло эту идею.
Они обнаружили, что клетки кожи пациентов с болезнью Альцгеймера также претерпевают изменения биоэнергетического метаболизма, аналогичные нейронам. Интересно, что у пожилых здоровых людей эти изменения не наблюдались, в то время как у пациентов с болезнью Альцгеймера они были. Другими словами, митохондриальное повреждение и дисфункция клеток кожи не были связаны со старением; они были присущи личности. После этого открытия команда стремилась определить, возникает ли метаболическая дисфункция до того, как разовьются клетки мозга. Они выделили нейральные клетки-предшественники, самые ранние клетки-предшественники, из которых произошли все типы клеток мозга, и обнаружили, что даже клетки-предшественники демонстрируют измененные биоэнергетические свойства.
Появляются доказательства того, что наше понимание болезни Альцгеймера в лучшем случае является неполным, а в худшем - полностью ошибочным. Хотя болезнь Альцгеймера явно связана с возрастом, похоже, что аномальное управление клеточной энергией, присущее конкретным людям, играет существенную роль в развитии болезни. Парадигма меняется.