Синдром Линча иначе является наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC). Это наиболее распространенный наследственный синдром колоректального рака, на который приходится 3-5 процентов всех случаев колоректального рака. Каковы причины и симптомы этого колоректального рака? Как лечится синдром Линча?
синдром Линча,наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC) был впервые описан доктором . Генри Линч в 1966 году. Первоначально семьи с синдромом Линча определялись наличием только колоректального рака. Сегодня мы знаем, что спектр рака в таких семьях может включать и другие виды рака. По этому признаку мы различаем:
- Синдром Линча I - рак поражает только толстую кишку
- Синдром Линча II - злокачественные новообразования эндометрия, яичников, желудка, тонкой кишки, почек, мочеточника сосуществуют с колоректальным раком, реже кожи, желчных протоков и опухолями центральной нервной системы
Синдром Линча: причины
Синдром HNPCC вызывается аутосомно-доминантной мутацией, а это означает, что если у одного из родителей рак, то вероятность заболевания у ребенка составляет 50 процентов. Мутация происходит в генах, связанных с репарацией несоответствия ДНК (MMR). Мутации в генах hMLH1 и hMSH2 составляют 80 процентов выявленных изменений MMR, 10 процентов составляют мутации в гене hMSH6 MMR, а мутации гена hPMS2 были обнаружены в нескольких семьях. Белки продукта гена MMR участвуют в обнаружении и исправлении ошибок, возникающих во время репликации ДНК. Нарушение функционирования гена MMR приводит к накоплению ошибок в сегментах ДНК, содержащих повторяющиеся последовательности (микросателлиты). Ошибки ДНК, нарушающие функцию генов, участвующих в регуляции роста, могут привести к развитию опухолей.
Около 85 процентов колоректальных опухолей у пациентов с синдромом Линча имеют микросателлитную нестабильность высокой степени (MSI), характерный дефект функции генов MMR.
Иммуногистохимический (ИГХ) анализ колоректальных опухолей на экспрессию различных белков MMR часто не показывает окрашивания белков, соответствующих мутировавшему гену. В то же время только 15% спорадических колоректальных опухолей имеют это явление. Таким образом, скрининг колоректальных опухолей на MSI и потерю экспрессии белка MMR предлагается в качестве стратегии для выявления того, какие пациенты с колоректальным раком могут подвергаться риску синдрома Линча и нуждаются в дополнительной генетической оценке.
Синдром Линча: клинические признаки
- Тенденция к развитию рака в молодом возрасте - до 50 лет - в среднем в 44 года, но существуют большие различия в возрасте постановки диагноза среди семей.
- Большинство опухолей локализуются проксимальнее печеночного изгиба.
- Высокий риск метахромных изменений (в течение 10 лет – появление нового рака толстой кишки примерно у 40 процентов больных) и синхронных изменений
- В основном слизистый тип рака
- 30 процентов этих семей имеют множественный рак различных органов.
- Рак эндометрия (матки) является вторым наиболее распространенным видом рака, о котором сообщалось в семьях с синдромом Линча. Пожизненный риск составляет 40-60 процентов, и этот рак крайне редко встречается среди населения в целом. В некоторых семьях заболеваемость раком эндометрия может даже превышать колоректальный рак. Риск рака мочевыделительной системы, яичников, желудка, поджелудочной железы и тонкой кишки также выше и оценивается в 10-20 процентов.
Синдром Линча: диагностика
Биологических маркеров этого синдрома нет, поэтому диагностика возможна только на основании клинических критериев. Отправной точкой для их создания послужили Амстердамские критерии:
- три или более родственника с гистологически подтвержденным колоректальным раком, в том числе один родственник первой или две второй степени родства
- колоректальный рак как минимум в двух поколениях
- один или несколько случаев колоректального рака в семейном анамнезе, диагностированных в возрасте до 50 лет
- исключен семейный полипоз
Однако, поскольку до 50 процентов семей с болезнью Линча не соответствуют этим критериям, они были расширены. Именно эти пересмотренные рекомендации от Bethesda определяют семьи, в которых следует подозревать синдром Линча:
- соответствует амстердамским критериям
- пациенты с диагнозом 2 случая из спектра синдрома Линча, включая синхронные и метахронические случаи колоректального рака и других внекишечных видов рака
- пациенты с колоректальным раком, у одного из родственников первой степени родства у которых развился тот же или другой рак в спектре HNPCC до 45 лет или у которых была диагностирована колоректальная аденома до 45 лет
- Пациенты с колоректальным раком или раком эндометрия, диагностированным в возрасте до 45 лет
- пациенты с раком восходящего отдела толстой или прямой кишки, диагностированным в возрасте до 45 лет, гистологически недифференцированной, солидной или крибриформной карциномой
- больные колоректальным раком в возрасте до 45 лет, перстневидные клетки при гистологическом исследовании
- пациенты с колоректальными аденомами, диагностированными в возрасте до 40 лет
Члены семьи, соответствующие рекомендациям Bethesda, должны пройти скрининг на нестабильность микросателлитной ДНК в опухолевой ткани.
Синдром Линча: лечение и профилактика
Высокий риск рака в течение жизни требует специальных стратегий профилактики рака:
обследование толстой кишки
Колоноскопия в возрасте 20-25 лет повторяется каждые 1-2 года. Эндоскопист должен проявлять бдительность в отношении небольших или плоских поражений, которые могут быть связаны с более высоким потенциалом злокачественности у пациентов с синдромом Линча по сравнению с общей популяцией
скрининг рака эндометрия
Эксперты рекомендуют ежегодное трансвагинальное УЗИ и биопсию эндометрия, начиная с 30-35 лет. К сожалению, нет данных, подтверждающих эффективность такой процедуры. По этой причине женщинам, которые не хотят иметь больше детей, следует рекомендовать профилактическую гистерэктомию (удаление матки) как более надежный способ снизить риск развития рака..
скрининг на другие виды рака
Большинство (~60%) смертей у людей с синдромом Линча связаны со злокачественными новообразованиями, отличными от колоректального рака и рака эндометрия. К сожалению, недостаточно данных, чтобы предложить соответствующие программы эпиднадзора.
Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта (гастроскопия) рекомендуется только пациентам с синдромом Линча в странах с высокой заболеваемостью раком желудка; кроме того, все носители мутации>25. р. они должны пройти тест на инфекцию Helicobacter pylori.
Мазок мочи и УЗИ мочевыводящих путей рекомендуются только для носителей мутации MSH2 в рамках исследований или в тех случаях, когда результаты таких тестов систематически собираются в базе данных синдрома Линча.
профилактическое хирургическое лечение
Можно рассматривать как альтернативу ежегодному скринингу. Для большинства пациентов, которые проходят регулярные колоноскопии, в этом нет необходимости. Однако, если есть ранние или множественные аденомы, или если колоноскопия болезненна, профилактическая колэктомия может быть хорошим выбором. Обратите внимание, что если была выполнена субтотальная колэктомия, оставшуюся слизистую оболочку толстой кишки необходимо обследовать с помощью гибкой сигмоидоскопии.