Паракторная ночная гемоглобинурия (ПНГ, пароксизмальная ночная гемоглобинурия) - очень редкая гемолитическая анемия, вызванная дефектными эритроцитами. Это заболевание имеет несколько характерных симптомов, но поставить диагноз всегда очень сложно. Стоит выяснить, когда можно заподозрить пароксизмальную ночную гемоглобинурию и какие опасные для жизни осложнения могут быть вызваны этим заболеванием.
Паника Ночная гемоглобинурияпароксизмальная ночная гемоглобинурия) относится к группе заболеваний, называемых гемолитическими анемиями. Это приобретенное заболевание, обычно появляется у молодых людей, в возрасте около 30 лет. Это очень редкое заболевание, его симптомы и осложнения могут возникать при многих других состояниях, поэтому диагностика очень затруднена.
Это разнообразная, большая группа заболеваний, при которых красные кровяные тельца - эритроциты - слишком быстро разрушаются и распадаются, обычно этот процесс протекает настолько тяжело, что они становятся дефицитными - анемия.
Для ПНГ характерно, что симптомы возникают после провоцирующего фактора, который может быть трудно обнаружить, например, во время сна или инфекции. Симптомы включают слабость, желтуху, а осложнения включают тромбоз, как правило, атипичной локализации.
Гемолитические анемии могут быть врожденными или приобретенными, а расстройство обусловлено дефектами строения клеток крови или внеклеточными факторами - зависимыми или независящими от иммунной системы.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к группе приобретенных неиммунных гемолитических анемий, причиной которой является аномальное строение клеточной мембраны, а точнее мембранных белков эритроцитов.
Повреждение эритроцитов происходит при активации системы комплемента, эта система является одним из неспецифических иммунных механизмов, отвечающих за инактивацию и уничтожение возбудителей, а также поддерживающих их фагоцитоз, т.е. абсорбцию.
К сожалению, комплемент действует в месте активации на всех клетках, и если они здоровы, у них есть системы защиты от него. Поврежденные эритроциты, напротив, не имеют эффективной защиты и в результате активности комплемента происходит цитолиз, т.е. распад клеток крови.
Паническая ночная гемоглобинурия рецидивирует, это связано с тем, что процесс образования, метаболизма и продукции клеток крови у людей, болеющих в нормальных условиях, стабилен и сбалансирован, к сожалению, этот хрупкий баланс время от времени нарушается, в результате при приступе гемолиза.
Следует помнить, что это заболевание может привести ко многим хроническим заболеваниям и опасным для жизни состояниям, включая синдром Бадда-Киари, почечную недостаточность и церебральный венозный тромбоз. Первоначальный диагноз можно поставить с помощью основных лабораторных тестов, но они никогда не позволяют поставить диагноз, а для точного диагноза требуются очень специализированные тесты.
К сожалению, лечение затруднено и редко эффективно, выживаемость в течение 5 лет после постановки диагноза оценивается на уровне около 35%, а смертность связана не с самим заболеванием, а с его осложнениями. Наиболее эффективным препаратом является экулизумаб, но из-за его тяжелых побочных эффектов, отсутствия ответа на лечение у некоторых пациентов и высокой стоимости его доступность ограничена.
- Почему выброс и распад клеток крови происходит ночью?
Название болезни указывает на то, что клетки крови повреждаются и разрушаются ночью, пока вы спите, но это не единственный раз, когда этот процесс происходит.
Припадок также может быть спровоцирован инфекцией, стрессом, физической нагрузкой, некоторыми лекарствами или даже беременностью. Все эти ситуации по-разному приводят к снижению рН крови, в случае сна нередки случаи замедления дыхания, а иногда даже апноэ, что в свою очередь приводит к задержке углекислого газа в организме, что снижает pH.
Затем эритроциты становятся более восприимчивыми к повреждению комплемента и процесс распада усиливается. В результате из поврежденных клеток крови высвобождается гемоглобин. Если количество настолько велико, что метаболический процесс в печени недостаточно эффективен для его разрушения, гемоглобин выводится почками в неизмененном виде с мочой. Это имеет ряд последствий, описанных ниже.
Существует 3 типа пароксизмальной ночной гемоглобинурии, которые можно отличить путем измерения активности холинэстеразы (фермента, присутствующего в плазме).
Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Ночная пароксизмальная гемоглобинурия может протекать бессимптомно, особенно когда гемолиз легкий и продолжается много лет, поэтому можно болеть и долго не знать об этом.
Симптомы становятся заметными, когда гемоглобин падает ниже определенного уровня (обычно 8 г/дл) или когда анемия развивается очень быстро.
При этом появляются симптомы, общие для многих видов анемии: слабость и утомляемость, которые часто мешают нормальному функционированию, неспособность концентрироваться, головные боли, головокружение, а иногда и одышка.
Одним из основных, наиболее заметных симптомов является желтуха. Возникает в результате повышенного разрушения эритроцитов и является показателем недостаточной утилизации продуктов их распада. Кроме того, физикальное обследование часто выявляет учащенное сердцебиение (тахикардию), а также увеличение печени и селезенки.
Распознавание описанных выше симптомов вызывает подозрение на анемию, но требует лабораторного подтверждения.
Определенная группа симптомов характерна для пароксизмальной ночной гемоглобинурии и облегчает наведение диагностики на это заболевание. К ним относятся:
- темный цвет мочи по утрам
- иногда также лейкопения и тромбоцитопения в лабораторных исследованиях (снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов соответственно).
Паническая ночная гемоглобинурия также проявляется нарушениями в работе гладкой мускулатуры, что вызывает боль в животе, нарушение глотания и эректильную дисфункцию. К сожалению, это заболевание связано со многими осложнениями.
Последствия пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Осложнениями пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются гемолитический и апластический кризы, для которых характерно внезапное обострение заболевания, обусловленное распадом клеток крови.
К перечисленным выше симптомам добавляется
- лихорадка
- дрожь
- частые потери сознания
- а продукты распада клеток крови могут повредить почки, вызывая острую почечную недостаточность
Таким образом, люди с этим заболеванием также более склонны к развитию хронической болезни почек, потому что каждый раз, когда человек мочится темной мочой, его почки подвергаются воздействию повреждающего гемоглобина.
Другим очень опасным осложнением ПНГ является апластическая анемия, она приводит к панцитопении, т.е. дефициту не только эритроцитов, но и лейкоцитов и тромбоцитов.
Этот процесс происходит, когда в этих клетках также происходит подобное повреждение мембраны эритроцитов, дефицит лейкоцитов приводит к склонности к инфицированию и тяжелой инфекции, а дефицит тромбоцитов к склонности к кровотечениям и затруднениям в остановке кровотечения.
Другим опасным осложнением пароксизмальной ночной гемоглобинурии является склонность к образованию тромбов и эмболов, они образуются в нетипичных местах: в пределах печеночных вен (так называемый синдром Бадда и Киари), венах головного мозга, а также портальных вена, брыжеечная вена и кожа.
Эти сгустки крови приводят к повреждению печени, застою мозга и некрозу кожи соответственно. ПНГ редко способствует типичной венозной тромбоэмболии - тромбозу вен нижних конечностей и легочной эмболии, которые, однако, могут быть опасными для жизни.
Обычным, но гораздо более опасным является образование тромбов и закупорка артерий, что в свою очередь может привести к инсультам и инфарктам.
Менее опасным состоянием являются камни в желчном пузыре. Нормально вырабатываемая желчь содержит билирубин - вещество, образующееся при распаде гемоглобина, содержащегося в эритроцитах. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии избыток ее метаболитов вызывает образование неестественно большого количества билирубина, что может вызвать образование желчных камней, а следовательно, желчную колику и затем воспаление желчного пузыря.
Другим осложнением ПНГ является легочная гипертензия, которая характеризуется одышкой, непереносимостью физической нагрузки и вызывается повышением артериального давления в легочных артериях, иногда как осложнение легочной эмболии.
При течении ПНГ также часто наблюдается дефицит фолиевой кислоты, возникающий в результате повышенной потребности, связанной с интенсивным кроветворением.
Этот дефицит, в свою очередь, может усугубить анемию и ее симптомы, поскольку отсутствие субстрата для выработки эритроцитов нарушает процесс их выработки.
Последствием пароксизмальной ночной гемоглобинурии может быть и вторичный гемосидероз, т.е. накопление гемосидерина, являющегося переносчиком железа, в макрофагах и других клетках различных органов, в том числе печени, на функцию органов не влияет.
Кто должен заподозрить ночную пароксизмальную гемоглобинурию?
Считается, что детальную диагностику этого заболевания следует начинать у людей с:
• гемоглобинурия
• маркеры внутрисосудистого гемолиза (распада клеток крови в сосудах) - увеличение ретикулоцитов и ЛДГ, снижение гаптоглобина
• тромбоэмболия, особенно в необычной локализации
• дисфагия и боль в животе
Исследование пароксизмальной ночной гемоглобинурии и ее осложнений
Основным лабораторным тестом при подозрении на пароксизмальную ночную гемоглобинурию является морфология периферической крови, в которой мы наблюдаем снижение количества эритроцитов (эритроцитов) и гемоглобина (hgb).
Это так называемая нормоцитарная нормохромная анемия, т.е. эритроциты имеют правильный размер и цвет, но их слишком мало, к сожалению это очень неспецифический результат, значит такое отклонение от норма может встречаться при многих других заболеваниях. Как выражение интенсивного образования новых клеток крови увеличивается количество ретикулоцитов - форм ювенильных эритроцитов.
При прогрессировании заболевания в апластическую анемию и панцитопению также снижается уровень лейкоцитов (WBC) и тромбоцитов (PLT).
Кроме того, часто повышен уровень ЛДГ, или лактатдегидрогеназы, фермента, присутствующего во всех клетках крови, который высвобождается при разрушении клетки. С другой стороны, активность гаптоглобина снижается в зависимости от способности этого белка захватывать свободный гемоглобин.
Гаптоглобин является переносчиком пигмента клеток крови, при распаде эритроцитов освобождающийся гемоглобин захватывается этим переносчиком - чем больше гемоглобин связывается с гаптоглобином, тем ниже его активность.
Также характерно повышение концентрации в крови билирубина, т.е. желчного компонента, являющегося продуктом метаболизма гемоглобина.
Среди очень специализированных тестов проводится проточная цитометрия, при которой определяется экспрессия белков, родственных гликозилфосфатидилинозитолу (CD55 и CD 59) на гранулоцитах и эритроцитах, ее отсутствие указывает на избыточную чувствительность клеток к комплементу и подтверждает диагноз.
Другими специализированными тестами являются тест Хэма и тест на сахарозу, в которых клетки крови больных людей разрушаются в кислой среде и в сахарозе соответственно.
В диагностике ПНГ помогает общий анализ мочи, как уже упоминалось, утренняя моча обычно темная, также анализ показывает наличие гемоглобина.
В некоторых случаях также необходима биопсия костного мозга, чаще всего для исключения других тяжелых гематологических заболеваний.
Диагностика осложнений включает лабораторные исследования, а также визуализирующие исследования: УЗИ брюшной полости необходимо для оценки наличия камней в желчном пузыре, ультразвуковая допплерография позволяет подтвердить подозрение на тромбоз нижних конечностей, а компьютерная томография - подозрение на легочный эмболия.
Для последних двух также требуется определение D-димера в сыворотке крови. Морфология периферической крови также позволяет определить возможный дефицит фолиевой кислоты - в этом случае картина морфологии крови нарушается, отсутствуют характерные для ПНГ нормоцитарная нормохромная и макроцитарная нормохромная анемии, что может ввести в заблуждение и затруднить диагностику.
Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Лечение сложное и обычно не очень эффективное. В первую очередь контролируются наиболее неприятные симптомы и лечатся возможные осложнения болезни, а также предотвращается их возникновение, например, антикоагулянты при тромбообразовании, иногда их применяют и профилактически.
Кроме того, фолиевая кислота используется в течение длительного времени, чтобы обеспечить субстрат для производства новых клеток крови и предотвратить развитие возможного дефицита. Добавки железа также принимаются в случае дефицита. В случае тяжелой анемии необходимо переливание эритроцитарной массы.
Специфическое лечение - в первую очередь экулизумаб, иммуносупрессивное моноклональное антитело - блокирует систему комплемента, к сожалению, применение этого препарата имеет серьезные последствия - значительно выше риск тяжелых инфекций (особенно бактериальных - менингококковых).
Менингококковая инфекция: симптомы и лечение менингококковой инфекции
К сожалению, эффективное излечение возможно только после трансплантации костного мозга.