Болезнь Альцгеймера трудно поддается лечению. Но разгадка тайны этой крайне редкой лобно-височной деменции может открыть новое понимание.
Ее сын не вел себя сам: возлюбленный, обожающий муж и отец, он стал злым. Он оставлял дверь в их подвал открытой, несмотря на то, что у него был младенец, и оставлял лекарства от рассеянного склероза в пределах досягаемости детей на прилавке.
Но что окончательно доказало, что что-то было глубоко, очень неправильно, так это цифры.
Ее сын всегда отличался исключительными способностями к математике, - говорит мне «Сьюзан» (псевдоним для защиты частной жизни ее семьи). Владелец бизнеса, он всегда был способен выполнять сложные функции в уме. Но книги его компании внезапно пришли в беспорядок. Сьюзен посетила его в его домашнем офисе и указала на проблему.
«Он сломался и заплакал, - говорит Сьюзен. Он сказал: «Мама, ты не понимаешь. Я больше не могу прибавлять или вычитать».
Ее сын страдал формой лобно-височной деменции (ЛВД), редкого класса нейродегенеративных заболеваний, поражающих лобные и височные доли головного мозга. Она часто возникает раньше, чем другие формы деменции, такие как болезнь Альцгеймера, между 40 и 60 годами, и вызывает изменения в поведении, настроении и мироощущении. Пострадавшие становятся кем-то другим.
Как злодей из фильма ужасов, болезнь преследовала их семью.
Сьюзен слышала подобные истории о своем бывшем муже, их отце. У ее дочери начали проявляться симптомы, указывающие на то, что это может быть наследственной проблемой; вскоре поступил и другой ее сын.
Но они понятия не имели, что это такое и как с этим бороться.
На полмира от американской семьи Сьюзен Джон Папатриантафиллоу, директор амбулаторной клиники памяти в Афинском медицинском центре, ухаживал за «Мэри». Ее муж привез ее в больницу из западной Греции после того, как огорчительные изменения в ее поведении и взглядах вывели из равновесия их семью из рабочего класса. Тратит безрассудно, ведет себя равнодушно к семейным делам, ссорится с мужем; стирала и без того чистое белье, и чистила дом грязной водой.
«Эти странные вещи», - говорит Папатриантафиллоу. «Как будто с ней что-то не так».
У Мэри, как и у детей Сьюзен, редкая форма ЛВД - фактически, самая редкая, вызванная единственной мутацией в одном из их генов, мутацией, ранее неизвестной науке.
Но эта разрушительная мутация, подтвержденная только у этих четырех человек в мире, может стать ключом к открытию новых лекарств и диагностических инструментов для наиболее распространенных форм деменции, включая болезнь Альцгеймера.
Мозг, не похожий ни на один другой
Когда у сына Сьюзен впервые появились проблемы, они подумали, что, возможно, это связано с его рассеянным склерозом. Но специалист по рассеянному склерозу из Университета Пенсильвании Клайд Марковиц не был так уверен.
Весной 2009 года Марковиц направила своего сына к Джеффри К. Агирре, поведенческому неврологу из Университета Пенсильвании, чтобы выяснить, что происходит.
«Я сделал все возможное, используя все доступные тесты, - говорит Агирре. «Я сказал: «Парень, это должно быть что-то новое, и это должно быть что-то генетическое».
В 2013 году Сьюзан заметила симптомы у своей дочери, и Агирре направил их в Программу недиагностированных заболеваний Национального института здравоохранения (например, «Хаус» для ученых-исследователей). (Примечательно, что брат Сьюзен попал в Национальный институт здравоохранения, а также в подростковом возрасте из-за другого невероятно редкого заболевания.)
Затем, в конце зимы 2016 года, сын Сьюзен умер. Они устроили вскрытие.
То, что обнаружил невропатолог из Университета Пенсильвании Эдвард Ли, было мозгом, непохожим ни на один из сотен, которые он видел раньше, или на тысячи, которые видели его коллеги. Внутри были клубки тау-белка, как у пациента с болезнью Альцгеймера. А в другой части мозга он обнаружил вакуоли: отверстия в нейронах - ужасающую визитную карточку прионных болезней, таких как куру или коровье бешенство.
Но это была не болезнь Альцгеймера или прионная болезнь; это было что-то новое.
В том же месяце Национальный институт здоровья выявил интересующую мутацию в семейном гене VCP. Многие деменции характеризуются белковыми аномалиями, такими как пресловутые амилоидные бляшки и клубки тау при болезни Альцгеймера. Ген VCP распутывает эти белковые глыбы в мозгу - или должен это делать.
Выявив подозрительную мутацию, исследователи назвали эту новую форму ЛВД «вакуолярной таупатией» (ВТ) в честь характерных вакуолей и клубков тау, обнаруженных при вскрытии.
Но если вы собираетесь заявить об открытии совершенно новой генетической формы слабоумия, вы должны предоставить неопровержимые доказательства. Ли и его постдок Набил Дарвич приступили к работе.
Используя клеточные и мышиные модели, группа ученых доказала, что мутация VCP связана с запутыванием тау-белков.
Мутация VCP напрямую вызывает накопление тау-белка между клетками головного мозга, что также наблюдается при болезни Альцгеймера.
«Если эта мутация… вызывает тау (агрегацию), возможно, верно и обратное», - говорит Ли.
«Возможно, если вы сможете увеличить или усилить активность VCP, это может помочь разрушить агрегаты тау».
“Это дает нам больше ударов по воротам”
По оценкам ВОЗ, число людей с деменцией, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона, ЛВД и другие нейродегенеративные заболевания, составляет около 50 миллионов человек во всем мире. Из них львиная доля приходится на болезнь Альцгеймера, потенциально вызывающую до 70% случаев деменции.
Это бремя болезни, связанное с душераздирающей близостью, когда близкие медленно угасают или резко меняют то, кем они были. И это болезнь, от которой мало лечения.
Болезнь Альцгеймера, несмотря на ее распространенность, практически невозможно вылечить. Частично это связано с тем, что врачи борются с болезнями внутри мозга. В лучшем случае серая коробка, защищенная гематоэнцефалическим барьером, нервная система - трудное место для победы. Мы не знаем, что поражает и убивает клетки у этих пациентов или как остановить этот процесс, - написал Агирре в электронном письме.
Отчасти это связано с тем, что случаи и причины слабоумия часто не являются четкими и сухими.
«Что касается болезни Альцгеймера, мы находим, что только 25% наших когорт являются чистыми (болезнью Альцгеймера)», - говорит Линн Бекрис, исследователь из Института геномной медицины Кливлендской клиники. У остальных будут смешанные патологии с признаками множественной деменции; оттенки болезни Паркинсона, скажем.
Отчасти это связано с тем, что исследования когда-то многообещающих целей лечения, таких как амилоидные бляшки, продолжают сводиться к безумно коротким. Лекарства стерли амилоидные бляшки у мышей и людей только для того, чтобы болезнь Альцгеймера шла своим чередом. Другой недавний многообещающий кандидат в лекарства, адуканумаб, совсем недавно оказался под сомнением.
Тау-белок является еще одной главной мишенью для лекарств от болезни Альцгеймера. В нормальных условиях тау-белок помогает формировать инфраструктуру, которая доставляет питательные вещества к клеткам мозга. При болезни Альцгеймера эти белки слипаются и спутываются, что является признаком болезни.
Ген VCP уже изучался на предмет лекарственного потенциала, говорит Бекрис. «Есть способы, которыми люди надеются, что они могут либо подавить его, либо усилить».
Но ультраредкая мутация, вызывающая ЖТ, отличается; он влияет на тау, в отличие от других мутаций, и его воздействие связано с другой частью белка, который вырабатывает ген VCP.
«Это потенциально интересно при двух типах деменции», - говорит Бекрис. «Это может быть интересно при (болезни Альцгеймера), а также может быть интересно при ЛВД».
В настоящее время показано, что опасная мутация VT связана с запутыванием тау-белка. Если бы исследователи могли найти способ усилить VCP, они потенциально могли бы распутать тау-белок и, возможно, создать новое лекарство не только от ЛВД, но и от болезни Альцгеймера.
«Чем больше мы обнаружим генов, представляющих различные механизмы, это будет полезно, потому что, опять же, это даст нам больше ударов по воротам», - говорит Ли.
Но VCP, по-видимому, имеет оптимальный уровень в мозге - слишком повышенный уровень вреден, как и слишком подавленный - и он выполняет несколько функций в нервных клетках, что требует осторожности. «А мы уверены, что не будет какого-то нецелевого эффекта, который может быть нехорошим?» - говорит Ли. «Мы не узнаем, пока не начнем идти по этому пути и не посмотрим, может ли это быть полезным.”
И даже это, как всегда, когда имеешь дело с болезнью Альцгеймера, имеет оттенок неопределенности. Это безумно скользкая болезнь. Несколько лет назад Папатриантафиллоу вспоминает, как видел слайды, показывающие значительное улучшение в модели мыши, что повергло клиницистов в аудиторию в трепет.
Лечение не спасло людей.
«Это как песок», - говорит Папатриантафиллоу, навсегда ускользая сквозь пальцы медицины.
«И после этого, двадцать лет спустя, у нас ничего нет», - говорит он.
Страх и надежда
На данный момент мутация, вызывающая вакуолярную таупатию, была подтверждена только у четырех человек: троих детей Сьюзен и Мэри из Греции. Еще одна семья подозревается в наличии мутации VT в Японии.
Агирре, Ли и исследователи были вынуждены дать ответ Сьюзен, найти причину болезни, поразившей ее детей.
«Это действительно давило на меня в течение многих лет, когда я пытался понять, что не так с этой семьей», - говорит Агирре. «Получить ответ (для Сьюзен) было для меня очень важно».
Наука шлифовалась; Между вскрытием в 2016 году и их публикацией в журнале Science в 2020 году Ли и его команда собрали доказательства и убедились, насколько это было возможно, в том, что выводы, сделанные их новой мутацией, были точными..
«Мы хотели поступить правильно с семьей, - говорит Ли. «Я бы мотивировал своего ученика, я бы сказал: «Сделай это, потому что семья ждет».
И Сьюзан благодарна за их усилия. Симптомы ее сына можно было списать на осложнения рассеянного склероза; его деменция могла быть классифицирована как уже известная причина, и NIH и Ли, возможно, никогда не были причастны.
«Именно их человечность помогла мне пройти через это», - говорит Сьюзен.
Но они дали больше, чем ответ; они предоставили выбор. Выявив мутацию, внуки Сьюзен теперь могут быть проверены на нее (пока никто этого не сделал). Это глубоко личное решение, которое предлагает как агонию, так и свободу действий.
Внук Сьюзен «Джош», который видел прогрессирование ЖТ у своей матери, нервничает по поводу теста, хотя и считает его необходимым. «Я определенно хочу пройти обследование и узнать, есть ли он у нас или нет», - говорит Джош. «Потому что, если мы это сделаем, есть большая вероятность, что у нас будут дети, чтобы передать это».
Если мутация присутствует, то такие варианты, как ЭКО, могут гарантировать остановку мутации в этом поколении.
«Эшли» - дочь выжившего сына Сьюзен. Она боролась со своим решением пройти тестирование, доверяясь близким друзьям, партнеру, сестре, матери. Тест мог дать ей конкретное «нет» или дать шанс «да» 50/50; такой результат вызвал бы вопросы, которые трудно понять, не находясь в таких исключительно редких обстоятельствах.
«Я должен задаться вопросом, этически ли я ответственен за то, чтобы быть в долгосрочных отношениях, как я, не зная, каким в конечном итоге будет мое душевное состояние?» она говорит. «Никто не может знать».
Джош и его сестра «Джен» учатся в UPenn; Эшли тоже хочет, но пока нет. Благодаря неврологической оценке и спинномозговой пункции их жизнь и потенциальная мутация могут открыть новые лекарства и диагностические модели для людей с ЛВД, болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями.
Использовать свой ужасный дар, чтобы потенциально помочь миллионам других, теперь миссия Сьюзен; она хочет жить, чтобы помогать каждому из своих детей до конца, обеспечивая их комфорт, обеспечивая надлежащее вскрытие и обеспечивая стабильного взрослого в жизни своих внуков. Она знает, что ее дети умрут; она знает, что в будущем это может не понадобиться другим.
«Все, что мы можем сделать для науки».