Факторы некроза опухоли являются провоспалительными цитокинами. Это означает, что они являются белками, участвующими в возникновении воспаления. Были идентифицированы два типа этих цитокинов: TNF-альфа и TNF-бета. Названия этих белков являются английской аббревиатурой для фактора некроза опухоли, что означает фактор некроза опухоли. Как действуют факторы некроза опухоли? Как ингибиторы ФНО-альфа используются для лечения заболеваний?
Факторы некроза ракаотвечают за активацию процесса планового самоубийства клеток, т.е. апоптоза. Это механизм, защищающий организм от чрезмерного размножения генетически мутированных клеток. При нарушении процесса апоптоза возникает явление канцерогенеза. Проапоптотические способностиФНО-альфа нашли клиническое применение в противоопухолевой терапии.
К сожалению, этот препарат имеет серьезные побочные эффекты. ФНО-альфа вводится только в редких случаях локально в область опухоли.
Однакоингибиторы ФНО обладают гораздо более широким терапевтическим потенциалом, что благодаря их иммунодепрессивному и иммуномодулирующему действию широко используется при лечении аутоиммунных заболеваний.
Что такое апоптоз?
Апоптоз играет важную роль в поддержании баланса образования и гибели клеток в организме человека. Патологическим явлением, возникающим в результате торможения запланированной гибели клеток, является образование опухолей. Одним из механизмов, вызывающих апоптоз, является активация рецепторов, расположенных в клеточной мембране. Эти мембранные структуры называются доменами смерти. Их активация происходит, среди прочего, после присоединения соответствующей сигнальной молекулы, например, TNF-альфа.
Когда апоптоз инициируется в результате активации рецепторов веществом-активатором, очень быстро следует исполнительная фаза. Соответствующие ферменты расщепляют строительные белки в клетке. ДНК в ядре конденсируется, а затем разрезается на части. В конце концов, целые клетки распадаются на апоптотические тельца, которые поглощаются иммунными фагоцитарными клетками. Секретируемый TNF-альфа обладает способностью привлекать нейтрофилы и стимулировать фагоцитоз. Это важно для удаления оставшихся апоптотических телец из клетки.
Благодаря процессу апоптоза клеточные ферменты не проникают и не повреждают здоровые ткани при разрушении мутировавшей клетки.
Как действуют факторы некроза опухоли?
Факторы некроза опухоли продуцируются клетками иммунной системы, в основном моноцитами и макрофагами. Высвобождение TNF стимулируется такими раздражителями, как:
- эндотоксины
- раковые клетки
- бактериальные токсины
- паразиты
- вирусы
- некоторые лекарства
Основная роль ФНО заключается в регулировании активности иммунных клеток. TNF, который является эндогенным, т.е. провоспалительным веществом, вырабатываемым организмом. Он обладает способностью вызывать лихорадку, воспаление и подавлять образование рака. Он также участвует в блокировании репликации вирусов и формировании иммунного ответа в виде сепсиса.
Исследования показывают, что нарушение регуляции выработки ФНО связано со многими заболеваниями. Сюда входят болезнь Альцгеймера, рак, большая депрессия, псориаз и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).
Как ФНО-альфа влияет на раковые образования?
Факторы некроза опухоли вдвойне противоположны канцерогенезу. Это означает, что в зависимости от дозы они могут действовать как противораковые или стимулировать метастазирование.
Низкий уровень ФНО стимулирует рост опухоли. Под его влиянием угнетается апоптоз мутировавших клеток, в то время как здоровые клетки, окружающие новообразование, подвергаются ему. При этом больные клетки в большей степени прилипают к эндотелию сосудов. Это приводит к их миграции по сосудам, что приводит к распространению опухолевых изменений по всему организму. Уровни ФНО-альфа повышаются при развитии некоторых видов рака. Высокий уровень этого вещества в крови является неблагоприятным показателем обострения болезненных процессов. Поэтому для диагностики используется TNF-альфа.
Высокие концентрации ФНО-альфа вызывают геморрагический некроз солидных опухолей. Это вещество вызывает повреждение эндотелия сосудов опухоли. Он также подавляет рост, размножение и функцию как больных, так и здоровых клеток. Этот факт, среди прочего, приводит к высокой токсичности TNF-альфа, используемого в качестве противоракового препарата.
Откуда берется двойной механизм действия ФНО-альфа?
Эти два противоположных эффекта, вызванные фактором некроза опухоли, обусловлены дозозависимой реакцией, которую это вещество стимулирует рецепторы смерти. После их раздражения возможны два пути развития ситуации в клетке. Одним из них является активация процессов, направленных на защиту клетки от гибели. Это приводит к синтезу большого количества белков, участвующих в выживании и пролиферации клеток.
Вторая возможная реакция - запуск пути апоптоза. Благодаря ему останавливается размножение и дифференцировка раковых клеток. Однако гибель клеток, вызванная TNF, играет незначительную роль по сравнению с его доминирующими функциями в воспалительном процессе. Фактор некроза опухоли активирует клетки иммунной системы. Повышает питательную способность нейтрофилов и стимулирует пролиферацию и специализацию Т- и В-лимфоцитов, таким образом, помогает активно удалять новообразования.
Каковы симптомы повышения уровня ФНО в организме?
Локальное повышение концентрации ФНО вызывает основные симптомы воспаления:
- повышенная температура
- припухлость
- покраснение
- боль
- потеря функции органа
Системно высокие уровни ФНО вызывают гипотензивные шокоподобные симптомы. Это означает состояние, при котором наблюдается полиорганная недостаточность и потеря сознания в результате острой реакции организма на это вещество. Таким образом, TNF-альфа в качестве противоопухолевого препарата вводится только локально внутри опухоли.
Длительное воздействие низких концентраций TNF происходит во время развития рака. Это длительное присутствие повышенного фактора некроза опухоли вызывает синдром истощения.
Повышение уровня ФНО-альфа в организме связано с повышенной предрасположенностью к аллергии. Это вещество также может быть вовлечено в развитие астмы. В настоящее время генез многих аутоиммунных заболеваний ученые связывают с аномальным уровнем фактора роста в организме.
ФНО-альфа как лекарство
История применения ФНО-альфа в медицине началась в конце 19 века. Хирург, проживающий в Нью-Йорке, Уильям Коли, наблюдал уменьшение злокачественной опухоли после местного применения стрептококковых бактерий Streptococcus pyogenes. На следующем этапе работы исследователь стал использовать микробы, убитые высокой температурой. Исследования показали, что уменьшение опухоли было связано не с самими живыми бактериями, а с веществами, из которых состоят их клеточные стенки. Геморрагический некроз фибросаркомы возник у лабораторных животных, получавших полисахариды, входящие в состав клеточных стенок бактерий.
В 1975 году был выделен цитокин, который вырабатывается в результате иммунного ответа на бактериальный полисахарид, открытый Уильямом Коли. Оказалось, что именно этот иммунный белок, а не бактериальные вещества, вызывает геморрагический некроз опухолей. Вещество было названо «фактором некроза опухоли альфа», или сокращенно ФНО-альфа.
Фактор некроза опухоли альфа используется в качестве противоракового препарата. Из-за сильного токсического воздействия на организм его нельзя вводить системно. Он используется только местно для лечения рака. До сих пор ведутся исследования по модификации этого вещества для получения препарата с пониженной токсичностью и повышенной эффективностью.
Ингибиторы ФНО-альфа в качестве лекарств
Ингибиторы TNF - это препараты, подавляющие физиологический ответ на фактор некроза опухоли (TNF), который является частью воспалительной реакции.
Фактор некроза опухоли участвует в формировании аутоиммунных и иммунных нарушений. В эту группу нарушений входят такие заболевания, как:
- ревматоидный артрит
- анкилозирующий спондилит
- воспалительное заболевание кишечника
- псориаз
- пиодермия
- рефрактерная астма
Поэтому продолжаются исследования новых ингибиторов ФНО, которые можно было бы использовать для лечения этих заболеваний.
Из-за роли TNF-альфа в уничтожении раковых клеток ингибиторы этого белка стимулируют образование неопластических поражений, таких как лимфомы. Другие побочные эффекты этих лекарств включают:
- инфекции (особенно латентная реактивация туберкулеза)
- сердечная недостаточность
- индукция аутоантител
- реакции в месте инъекции
Подавление активности TNF может быть достигнуто с помощью моноклональных антител. В эту группу препаратов входят:
- инфликсимаб
- адалимумаб
- цертолизумаб
- голимумаб
Блокирующая активность TNF также может быть индуцирована с помощью рекомбинантного рецепторного белка, который блокирует рецептор фактора некроза опухоли. Препарат, который действует подобным образом, - этанерцепт.
Ингибиторы ФНО в лечении ревматоидного артрита
Доказано, что фактор некроза опухоли играет ключевую роль в развитии ревматоидного артрита. Было показано, что уровни TNF увеличиваются как в синовиальной жидкости, так и в синовиальной оболочке пациентов с ревматоидным артритом. Это приводит к локальному воспалению.
Клиническое применение ингибиторов ФНО при ревматоидном артрите было доказано Марком Фельдманном и Равиндером Н. Майния. Препараты против TNF помогают устранить аномальную активность В-клеток, ответственных за развитие заболевания.
Терапия, сочетающая ингибиторы ФНО с метотрексатом, также оказалась более эффективной в восстановлении качества жизни людей с ревматоидным артритом по сравнению с монотерапией.
Ингибиторы ФНО для лечения рака
Из-за ранее описанного участия TNF в образовании метастазов ингибиторы этого вещества использовались в качестве потенциальных противораковых препаратов.
Терапия против TNF показала лишь умеренную эффективность в лечении рака.
Инфликсимаб, ингибитор ФНО-альфа, приводит к длительной стабилизации заболевания у некоторых пациентов.
Другой препарат этого класса, этанерцепт, изучался для лечения пациентов с раком молочной железы и раком яичников. Также отмечена стабилизация болезненного состояния у больных.
С другой стороны, исследования по применению этих препаратов при лечении пациентов с распространенным раком поджелудочной железы не показали удовлетворительной эффективности по сравнению с плацебо.
Природные ингибиторы ФНО
Последние исследования показывают, что активные вещества, содержащиеся в растениях, также могут обладать способностью ингибировать ФНО-альфа. Такими свойствами обладают куркумин, содержащийся в куркуме, и катехины зеленого чая.
Есть также исследования, предполагающие, что противовоспалительные свойства каннабиса и пурпурной эхинацеи связаны с ингибированием фактора некроза опухоли.