Белок p53 обычно называют «хранителем генома» из-за его ключевой функции в защите нашей ДНК. Следствием аномальной функции белка р53 в клетке, вызванной, например, генетическими мутациями, является образование различных видов рака. Какие еще функции выполняет p53 в клетке?
Белок p53, также называемыйTP53, представляет собой белок, обнаруженный в ядре каждой клетки. Белок p53 обычно называют «хранителем генома», потому что он необходим для регуляции репарации ДНК и деления клеток. Белок p53 был открыт в 1979 году Арнольдом Левином, Уильямом Олдом и Дэвидом Лейном. Однако первые доказательства существования этого белка были предложены по результатам экспериментов, проведенных на вирусе SV40. У мышей, инфицированных вирусом SV40, была нарушена регуляция белка, что привело к возникновению раковых клеток. Позже этот белок был окончательно идентифицирован как р53 и в настоящее время является одним из наиболее изученных белков в онкологии. Белок р53 может существовать в клетке в нескольких изоформах. Всего идентифицировано около 12 изоформ белка р53 человека, например p53α, p53β, p53γ, различающихся по структуре.
Белок р53 – какие у него функции?
Белок p53 состоит из различных частей, называемых доменами. Каждый домен имеет определенные функции. Центральным элементом является ДНК-связывающий домен, который отвечает за специфичное для последовательности ДНК связывание белка p53.
Это очень важно, потому что белок р53 функционирует как так называемыйфактор транскрипции, который связывается непосредственно с ДНК и контролирует экспрессию ключевых генов для клеток, например, связанных с репарацией ДНК или запрограммированной гибелью клеток. Другие домены, такие как TAD1 и TAD2, расположены на N-конце белка p53 и отвечают за увеличение или уменьшение экспрессии генов-мишеней.
Напротив, С-концевые домены р53 могут взаимодействовать с другими клеточными белками, которые, в свою очередь, могут регулировать активность самого р53. Такая структура белка р53 позволяет ему быть «хранителем генома» и контролировать ряд молекулярных процессов в клетке, таких как:
- активация систем репарации при необратимом повреждении ДНК
- ингибирование роста клеток за счет поддержания его на контрольных точках фаз G1/S, во время которых происходит распознавание повреждений. У клетки, остановленной таким образом, больше времени на восстановление ДНК, и только после восстановления она продолжит клеточный цикл
- инициация запрограммированной гибели клеток, т.е. апоптоза, если полученное повреждение ДНК оказывается не поддающимся восстановлению
- поддержание нормальных процессов клеточного старения, например, в ответ на укорочение теломер
- поддержание человека в надлежащем состоянии стволовыми клетками на всю жизнь
Белок p53, благодаря своим противораковым функциям, классифицируется как супрессор опухоли, что означает, что он регулирует деление клеток, останавливая рост и деление раковых клеток.
Белок Р53 - механизм действия
Когда ДНК в клетке повреждается такими факторами, как токсичные вещества или ультрафиолетовые лучи солнечного света, белок p53 «решает», будет ли восстановлена ДНК или повреждение настолько серьезно, что вся клетка должна самостоятельно восстановиться. -уничтожить.
Если ДНК можно восстановить, белок p53 активирует системы восстановления ДНК. Однако, если ДНК не удается восстановить, p53 предотвращает дальнейшее деление клеток и инициирует апоптоз.
Белок Р53 - генетические мутации
У человека p53 кодируется геном TP53, расположенным на коротком плече хромосомы 17. Унаследованные или соматические (приобретенные в течение жизни) мутации в гене TP53 могут вызывать потерю контроля над клеточным делением и неспособность индуцировать апоптоз. В результате в клетках могут накапливаться повреждения ДНК, что может привести к злокачественной трансформации.
Более половины онкологических заболеваний человека различного происхождения содержат мутации в гене TP53. Наследственные мутации, в свою очередь, предрасполагают людей к раковому синдрому Ли-Фраумени.
Большинство мутаций гена р53 происходит в центре белка, ДНК-связывающем домене. Эти мутации в первую очередь изменяют отдельные аминокислоты в белке p53, что препятствует его связыванию с ДНК.
Шесть наиболее распространенных мутаций TP53 при раке: R175, G245, R248, R249, R273 и R282. Помимо нарушения связывания ДНК, эти мутации могут придавать новые функции белку р53 и, например, повышать инвазивность опухоли и метастазирование.
Белок Р53 - и рак
Генетический анализ многих видов рака человека показывает фундаментальную роль белка p53 в ингибировании развития опухоли. Соматические мутации в гене TP53 также были обнаружены при других типах рака, таких как:
- лимфомы
- лейкемия
- рак толстой кишки
- рак мочевого пузыря
- рак легких
- рак яичников
- рак горла
- рак мозга
- рак костей
- рак печени
В некоторых случаях мутации в гене, кодирующем белок p53, могут указывать на неблагоприятный прогноз рака. Например, было показано, что при раке молочной железы с мутацией в гене TP53 опухоли, как правило, имеют худший прогноз. Это означает, что они более агрессивны, устойчивы к лечению некоторыми противораковыми препаратами и чаще вызывают рецидивы.
Кроме того, соматические мутации в гене TP53 встречаются почти в половине всех случаев рака легких. Рак легкого можно разделить на два типа: мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, в зависимости от размера клеток. Мелкоклеточный рак легкого почти всегда несет мутации в гене TP53.
Также стоит знать, что некоторые микроорганизмы, например, онкогенные вирусы, могут влиять на работу белка р53. Белок Е6, кодируемый вирусом папилломы человека (ВПЧ), связывается с белком р53 и инактивирует его, что приводит к образованию рака шейки матки.
Подробнее: Папилломы могут вызывать рак. Что такое вирус папилломы человека?
Белок Р53 - синдром Ли-Фраумени
Хотя соматические мутации в гене TP53 встречаются при многих типах рака, синдром Ли-Фраумени, по-видимому, является единственным раковым синдромом, связанным с унаследованными мутациями в этом гене.
Синдром Ли-Фраумени - очень редкое заболевание, при котором наследование от родителей только одной нефункциональной копии гена, кодирующего белок p53, предрасполагает к ряду онкологических заболеваний в раннем взрослом возрасте (включая рак молочной железы).
У людей с синдромом Ли-Фраумени описано не менее 140 различных мутаций в гене TP53.