Цитокиновый шторм

Цитокиновый шторм означает бурную воспалительную реакцию, которая выходит из-под контроля нашего организма. В норме воспалительная реакция на, например, вирусную инфекцию проходит самостоятельно, но у некоторых людей активация иммунной системы настолько сильна, что может вызвать поражение многих органов и, как следствие, даже смерть. Недавние исследования доказали, что цитокиновый шторм является одной из основных причин смерти людей, страдающих от COVID-19.

Цитокиновый шторм - что это такое?

Цитокиновый шторм, также известный какгиперцитокинемия или цитокиновый каскад, представляет собой чрезмерную и неконтролируемую реакцию иммунной системы, которая высвобождает огромное количество про -воспалительные вещества. Цитокиновый шторм без лечения может привести к серьезным осложнениям, таким как сепсис, шок, повреждение тканей, полиорганная недостаточность и смерть.

Цитокиновый шторм классифицируется не как патологическая единица, а как синдром иммунной реакции, который может возникать при различных клинических состояниях, например инфекционных заболеваниях.

Термин «цитокиновый шторм» был впервые использован в 1993 году для описания последствий реакции «трансплантат против хозяина», которая может возникнуть у реципиента после пересадки органа. В 2003 году также было показано, что цитокиновый шторм может быть связан с реакцией организма на вирусные, бактериальные или грибковые инфекции.

Термин «цитокиновый шторм», по-видимому, впервые был использован в контексте заражения вирусом птичьего гриппа H5N1 в 2005 году. Затем его стали все шире использовать в научной литературе.

Цитокиновый шторм - механизм формирования

Цитокиновый шторм может быть инициирован, например, при заражении вирусом гриппа. После инфицирования вирус проникает в эпителиальные клетки верхних и нижних дыхательных путей посредством процесса эндоцитоза. Затем вирусный генетический материал распознается так называемым патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (сокращенно PAMP), которые, в свою очередь, могут инициировать ответ иммунной системы, включая цитокиновый шторм.

Во время цитокинового шторма клетки иммунной системы быстро активируются. Быстрое деление Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, дендритных клеток и естественных клеток-киллеров, а также перепроизводство более 150 различных цитокинов.

Особенностью цитокинового шторма является утрата иммунной системой способности к отрицательной обратной связи, которая физиологически подавляет избыточную продукцию провоспалительных цитокинов. Высвобождение цитокинов вызывает высвобождение большего количества цитокинов, что инициирует неостановимую цепную реакцию. Это что-то вроде самовоспроизводящегося порочного круга.

Цитокины представляют собой разнообразную группу малых молекул, которые в основном секретируются клетками иммунной системы для связи друг с другом. Среди наиболее важных функций цитокинов - контроль деления и дифференцировки иммунных клеток и регуляция воспалительной реакции.

Цитокины включают такие белки, как:

Интерфероны (ИФН), которые играют важную роль во врожденном иммунитете к вирусам и другим микробам
Интерлейкины (ИЛ), которые в первую очередь регулируют дифференцировку и активацию иммунных клеток. Они могут быть провоспалительными (активирующими воспалительную реакцию) или противовоспалительными (подавляющими воспалительную реакцию)
Хемокины действуют как вещества, «притягивающие» клетки иммунной системы, тем самым контролируя их перемещение к очагам воспалительной реакции
Колониестимулирующие факторы (КСФ) контролируют гемопоэз, процесс образования зрелых иммунных клеток из стволовых клеток крови
Фактор некроза опухоли (ФНО), возможно, является наиболее изученным провоспалительным цитокином, который играет центральную роль в цитокиновом шторме

Цитокиновый шторм - причины

Факторы, приводящие к цитокиновому шторму, связаны с широким спектром инфекционных и неинфекционных заболеваний. Инфекционные агенты включают:

стрептококки группы А
цитомегаловирус
вирус Эпштейна-Барр
Вирус Эбола
вирус гриппа
вирус оспы
коронавирусы, например, SARS-CoV, MERS-CoV

Неинфекционные агенты включают:

реакция «трансплантат против хозяина»
рассеянный склероз
ювенильный идиопатический артрит
панкреатит
раковые заболевания, например лимфомы
биологические методы лечения, например, ритуксимаб
гемофагоцитарный синдром
синдром активации макрофагов

Одна из самых больших загадок, связанных с цитокиновым штормом, заключается в том, почему некоторые люди особенно восприимчивы, а другие устойчивы к развитию цитокинового шторма. Вероятно, это связано с генетической изменчивостью иммунного ответа в человеческой популяции.

Цитокиновый шторм - последствия

Цитокиновый шторм является важной причиной смертности пациентов, инфицированных такими вирусами, как Эбола, Марбург, коронавирусы и пандемический грипп. Острое повреждение легких (ALI) является частым последствием цитокинового шторма легочных вирусов, таких как SARS-CoV и грипп.

ALI характеризуется острой воспалительной реакцией легочной ткани с последующей хронической фазой отложения коллагена в легких и легочного фиброза. Со временем ОЛИ может перерасти в более тяжелую форму - острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).

Местная пневмония может распространяться по кровеносной системе на весь организм, нанося ущерб в виде поражения других органов. В итоге может наблюдаться тяжелый клинический синдром в виде сепсиса.

Люди с тяжелым сепсисом, вызванным инфекциями, имеют характерные профили цитокинов в крови, которые со временем меняются. Цитокины острого ответа представляют собой TNF, интерлейкин-1 и 8, которые появляются в первые минуты или часы инфекции с последующим заметным повышением уровней интерлейкина-6. Противовоспалительный интерлейкин-10 появляется немного позже, когда организм пытается контролировать острую системную воспалительную реакцию.

Помимо инфекций легких, цитокиновый шторм является следствием тяжелых инфекций пищеварительного тракта, мочевыводящих путей, центральной нервной системы, кожи и суставных пространств.

Симптомы цитокинового шторма

лихорадка
усталость
потеря аппетита
боль в мышцах и суставах
тошнота и рвота
диарея
падение артериального давления
сердце бьется быстрее
тремор
головная боль
бред и галлюцинации
запутанность
сыпь

Напротив, лабораторные тесты показывают высокие уровни:

азотистые соединения в крови
D-димеры
аминотрансферазы
ферритины
белки CRP
интерлейкины-6
лактатдегидрогеназа
продленное протромбиновое время
снижение количества тромбоцитов

Цитокиновый шторм Лечение

В настоящее время не существует единой терапии цитокинового шторма и препаратов, специально предназначенных для его лечения. Основным подходом к лечению этого синдрома является индукция иммуносупрессии, то есть снижение реактивности иммунной системы. Для этого используются препараты типа:

кортикостероиды
ингибиторы цитокинов, например тоцилизумаб

Цитокиновый шторм - COVID-19 и другие пандемии

Накопленные клинические данные свидетельствуют о том, что у подгруппы пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19, вызванной инфекцией вируса SARS-CoV-2, может быть синдром цитокинового шторма.

Многоцентровое ретроспективное исследование, опубликованное Ruan et al., в котором проанализировано 150 подтвержденных случаев COVID-19, показало, что смертность от COVID-19 может быть связана с активируемым вирусом цитокиновым штормом. У этих больных наблюдались повышенные уровни ферритина и интерлейкина-6 в крови. Это может иметь важные последствия для лечения заболевания, поскольку в настоящее время лечение COVID-19 является поддерживающим.

Поэтому предлагается проводить скрининг пациентов с тяжелым течением COVID-19 на цитокиновый шторм (например, путем измерения уровня ферритина), чтобы определить подгруппу пациентов, для которых иммуносупрессивное лечение будет эффективным. Этот новый терапевтический подход проходит испытания в отделении инфекционных болезней Независимой общественной клинической больницы № 1 в Люблине.

Цитокиновый шторм может объяснить юношескую смертность от COVID-19, поскольку аналогичная ситуация наблюдалась в 1918 году во время пандемии испанского гриппа. В то время более половины смертей приходилось на здоровых людей в возрасте от 18 до 40 лет и были вызваны цитокиновым штормом, который привел к острому респираторному дистресс-синдрому.

С другой стороны, феномен цитокинового шторма объясняет, почему дети легче переносят инфекцию SARS-CoV-2. Их иммунная система просто менее развита и не так сильно реагирует на присутствие вируса.