Клетки мозга соединяются нитями ДНК в гораздо большем количестве мест и типов клеток, чем исследователи считали ранее.
Срочность запоминания опасного опыта требует, чтобы мозг совершил серию потенциально опасных движений: согласно новому исследованию, нейроны и другие клетки мозга вскрывают свою ДНК во многих местах - больше, чем считалось ранее. - обеспечить быстрый доступ к генетическим инструкциям механизмов хранения памяти.
Размах этих двухцепочечных разрывов ДНК (DSB) в нескольких ключевых областях мозга вызывает удивление и тревогу, говорит старший автор исследования Ли-Хуэй Цай, профессор неврологии Массачусетского технологического института и директор The Picower. Институт обучения и памяти, потому что, несмотря на то, что сбои регулярно восстанавливаются, с возрастом этот процесс может стать более несовершенным и хрупким. Лаборатория Цая показала, что затяжные DSB связаны с нейродегенерацией и снижением когнитивных функций, и что механизмы восстановления могут дать сбои.
«Мы хотели точно понять, насколько широко распространена эта естественная активность в мозге при формировании памяти, потому что это может дать нам представление о том, как нестабильность генома может подорвать здоровье мозга в будущем», - говорит Цай. который также является профессором кафедры мозга и когнитивных наук и руководителем Инициативы по старению мозга Массачусетского технологического института. «Очевидно, что формирование памяти является неотложным приоритетом для здоровой работы мозга, но эти новые результаты, показывающие, что несколько типов клеток мозга разрывают свою ДНК во многих местах, чтобы быстро экспрессировать гены, по-прежнему поразительны».
Отслеживание перерывов
В 2015 году лаборатория Цая впервые продемонстрировала, что активность нейронов вызывает DSB и что они индуцируют быструю экспрессию генов. Но эти результаты, в основном полученные в лабораторных препаратах нейронов, не отражали в полной мере активность в контексте формирования памяти у животного с определенным поведением и не исследовали, что происходит в клетках, отличных от нейронов.
В новом исследовании, опубликованном 1 июля в PLOS ONE, ведущий автор и бывший аспирант Райан Стотт и соавтор и бывший научный сотрудник Олег Крицкий попытались изучить всю картину активности DSB в обучении и памяти.. Для этого они давали мышам небольшие электрические разряды по ногам, когда они входили в коробку, чтобы обусловить память о страхе в этом контексте. Затем они использовали несколько методов для оценки DSB и экспрессии генов в мозге мышей в течение следующих получаса, особенно среди различных типов клеток префронтальной коры и гиппокампа, двух областей, необходимых для формирования и хранения условных воспоминаний о страхе.. Они также провели измерения в мозге мышей, которые не подвергались удару током, чтобы установить базовый уровень активности для сравнения.
Создание памяти о страхе удвоило количество DSB среди нейронов в гиппокампе и префронтальной коре, затронув более 300 генов в каждой области. Среди 206 затронутых генов, общих для обоих регионов, исследователи затем рассмотрели, что эти гены делают. Многие из них были связаны с функцией соединений нейронов друг с другом, называемых синапсами. Это имеет смысл, потому что обучение возникает, когда нейроны меняют свои связи (явление, называемое «синаптической пластичностью»), а воспоминания формируются, когда группы нейронов соединяются вместе в ансамбли, называемые инграммами.
«Многие гены, необходимые для функционирования нейронов и формирования памяти, и их значительно больше, чем ожидалось на основании предыдущих наблюдений за культивируемыми нейронами… потенциально являются горячими точками формирования DSB», - пишут авторы в исследовании.
В другом анализе исследователи подтвердили с помощью измерений РНК, что увеличение DSB действительно тесно коррелирует с увеличением транскрипции и экспрессии пораженных генов, включая те, которые влияют на функцию синапса, уже через 10-30 минут после шоковое воздействие на стопу.
«В целом мы обнаружили, что транскрипционные изменения более тесно связаны с [DSB] в мозге, чем предполагалось», - написали они. «Ранее мы наблюдали 20 связанных с генами локусов [DSB] после стимуляции культивируемых нейронов, в то время как в гиппокампе и префронтальной коре мы видим более 100-150 связанных с генами локусов [DSB], которые индуцируются транскрипцией».
Стресс
При анализе экспрессии генов нейробиологи изучили не только нейроны, но и ненейрональные клетки мозга, или глию, и обнаружили, что они также демонстрируют изменения в экспрессии сотен генов после обусловливания страхом. Например, известно, что глия, называемая астроцитами, участвует в обучении страху, и они показали значительные изменения DSB и экспрессии генов после выработки условного рефлекса страха.
Среди наиболее важных функций генов, связанных с DSB, связанными со страхом, в глии, была реакция на гормоны. Поэтому исследователи искали, какие гормоны могут быть особенно вовлечены, и обнаружили, что это были глютокортикоиды, которые секретируются в ответ на стресс. Конечно же, данные исследования показали, что в глии многие из DSB, возникающие после условного рефлекса страха, происходили в геномных участках, связанных с рецепторами глутокортокоида. Дальнейшие тесты показали, что прямая стимуляция этих гормональных рецепторов может запускать те же DSB, что и выработка условного рефлекса страха, и что блокирование рецепторов может предотвратить транскрипцию ключевых генов после выработки условного рефлекса страха.
Цай говорит, что обнаружение того факта, что глия так глубоко вовлечена в создание воспоминаний в результате обусловливания страхом, является важным сюрпризом нового исследования.
«Способность глии вызывать устойчивый транскрипционный ответ на глютокортикоиды предполагает, что глия может играть гораздо более важную роль в реакции на стресс и его влиянии на мозг во время обучения, чем предполагалось ранее», написала она и ее соавторы.
Ущерб и опасность?
Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы доказать, что DSB, необходимые для формирования и хранения воспоминаний о страхе, представляют угрозу для здоровья мозга в будущем, но новое исследование только добавляет доказательства того, что это может быть так. говорят авторы.
«В целом мы идентифицировали участки DSB в генах, важных для нейронных и глиальных функций, предполагая, что нарушение репарации ДНК этих повторяющихся разрывов ДНК, которые генерируются как часть активности мозга, может привести к геномной нестабильности, которая способствует к старению и болезням мозга», - писали они.
Национальный институт здравоохранения, Фонд медицинских исследований Гленна и Фонд JPB предоставили финансирование для исследования.
Перепечатано с разрешения MIT News. Прочтите исходную статью.